寿惠通便胶囊通过调节肠道微生物群来改善心力衰竭和心房颤动

《Phytomedicine》：Shouhui Tongbian Capsules Ameliorate Heart Failure and Atrial Fibrillation via Gut Microbiota Regulation

本研究通过DOX诱导HF/AF大鼠模型，探究四味不忘胶囊（SHTB）的干预效果，发现其通过调节肠道菌群（如Turicibacter）和Edn1-Agtr1a-Bdkrb2通路改善心脏功能及结构，为传统中药治疗HF/AF提供机制依据。

　　本研究探讨了一种名为“首乌通便胶囊”（Shouhui Tongbian Capsules, SHTB）的中药制剂在心力衰竭（Heart Failure, HF）合并心房颤动（Atrial Fibrillation, AF）模型中的治疗作用。HF是一种复杂的临床综合征，其特征是心脏泵血功能的逐渐下降，是心血管疾病的终末阶段。随着全球人口老龄化趋势加剧，HF的发病率预计将在2030年增长46%，并导致相关治疗费用翻倍至700亿美元。与此同时，AF作为最常见的持续性心律失常，其在HF患者中的发生率约为25%，且HF的严重程度与AF的发生率密切相关。因此，HF与AF的共存现象在临床上较为普遍，对患者的预后产生了严重影响。

传统上，HF与AF的治疗存在一定的局限性。某些HF治疗药物（如ivabradine）在AF患者中是禁忌的，而其他药物如β受体阻滞剂、心脏再同步治疗和新型药物如omecamtiv mecarbil则可能表现出不同的疗效。因此，如何优化HF与AF的治疗策略，仍然是一个复杂的临床难题。近年来，越来越多的研究表明，肠道功能障碍可能在HF和AF的发病机制中扮演重要角色。肠道与心脏之间的双向相互作用，即“肠道-心脏轴”，为HF的治疗提供了新的思路。例如，有研究提出，HF可能导致心脏输出减少，从而影响肠道供血，造成肠道黏膜缺血，进一步引发肠道屏障功能的破坏，导致营养不良、细菌易位和内毒素血症。这种肠道功能障碍不仅会加重心脏损伤，还可能为心血管并发症提供病理基础。

与此同时，AF的发病机制也与肠道微生态的变化密切相关。研究表明，肠道菌群的结构和功能异常可能成为AF发生的重要易感因素。例如，通过移植年轻供体的粪便菌群，可以显著降低AF的发生率和心房纤维化程度，其机制与抑制NLRP3炎症小体的激活有关。因此，针对肠道菌群的调节可能为AF的预防提供新的治疗途径。基于这些发现，SHTB作为一种中药制剂，可能通过调节肠道菌群，对HF与AF的共病提供治疗价值。

SHTB是国家药品监督管理局于2015年批准的一种中药制剂，主要成分包括何首乌、芦荟、决明子、人参、枸杞子、阿胶、茯苓和白术。通过超高效液相色谱-四极杆-时间分辨飞行质谱（UPLC-Q-TOF/MS）分析，该制剂的化学成分被系统地鉴定，共发现32种成分，包括5种蒽醌类化合物、4种蒽醌苷、7种黄酮类化合物、3种黄酮苷、7种非蒽醌/黄酮苷、1种多炔类化合物、1种多酚类化合物、1种内酯类化合物、1种香豆素类化合物以及2种其他化合物。这些成分的协同作用可能通过多种机制改善HF与AF的共病。

为了深入研究SHTB的治疗机制，本研究采用了一种成熟的多柔比星（Doxorubicin, DOX）诱导的HF/AF模型，该模型能够准确再现临床HF合并AF的核心病理特征，包括逐渐发展的收缩功能障碍、心室扩张、心房纤维化以及自发性心律失常的出现。通过这一模型，研究人员能够系统地评估SHTB干预对心脏功能参数和结构重塑的影响。此外，本研究还整合了多种组学技术，包括免疫组学、转录组学、16S rRNA基因测序和免疫组化，以全面揭示SHTB的药理作用机制。

研究结果显示，SHTB的干预显著改善了HF/AF大鼠的心脏功能和电生理稳定性，同时促进了微血管成熟，减少了心肌纤维化。通过对肠道菌群的分析发现，SHTB能够有效恢复肠道微生物生态平衡，特别是调节与疾病进展和治疗效果密切相关的关键菌属（如Turicibacter）的丰度。转录组分析进一步揭示了神经活动配体-受体相互作用通路是SHTB发挥治疗作用的关键机制。通过粪便菌群移植（FMT）实验，研究人员验证了SHTB通过调节肠道微生物影响Edn1-Agtr1a-Bdkrb2轴，从而改善心脏功能。肠道菌群的组成变化与心肌分子靶点的协同作用，共同促进了HF/AF患者的的心脏重塑过程。

研究还发现，SHTB中的某些活性成分可能通过多种途径发挥心脏保护作用。例如，大黄素（Emodin）具有抗炎、抗纤维化和抗氧化作用，能够减轻心血管病理变化。芦荟胶的补充已被证明可以改善收缩性HF患者的临床预后。人参作为Fumai颗粒的核心成分之一，能够通过多靶点作用降低AF的发生风险。这些发现表明，SHTB可能通过调节肠道菌群，对HF与AF的共病提供多方面的治疗益处。

本研究采用了一系列实验方法，包括随机分组、心脏功能评估、肠道菌群分析、心肌转录组分析以及FMT实验。在实验设计方面，研究人员将大鼠随机分为对照组、模型组（DOX诱导的HF/AF）、SHTB治疗组（低、中、高剂量）和美托洛尔组。心脏功能评估主要通过超声心动图和心电图进行，以检测心脏收缩功能和电生理稳定性。心肌纤维化的定量评估则通过病理形态学分析完成。在机制研究方面，研究人员通过免疫荧光技术检测微血管完整性，并利用免疫组化分析神经活动配体-受体相互作用通路相关蛋白的表达。此外，通过16S rRNA测序分析肠道菌群组成，利用RNA测序进行心肌转录组分析，并通过FMT实验验证肠道菌群在治疗效果中的作用。

实验结果表明，SHTB干预显著改善了HF/AF大鼠的心脏功能和电生理稳定性，同时促进了微血管成熟，减少了心肌纤维化。肠道菌群分析显示，SHTB能够有效恢复肠道微生物生态平衡，特别是调节与疾病进展和治疗效果密切相关的关键菌属（如Turicibacter）的丰度。转录组分析进一步揭示了神经活动配体-受体相互作用通路是SHTB发挥治疗作用的关键机制。FMT实验表明，SHTB通过调节肠道微生物影响Edn1-Agtr1a-Bdkrb2轴，从而改善心脏功能。肠道菌群的组成变化与心肌分子靶点的协同作用，共同促进了HF/AF患者的心脏重塑过程。

本研究还发现，SHTB中的某些活性成分可能通过多种途径发挥心脏保护作用。例如，大黄素（Emodin）具有抗炎、抗纤维化和抗氧化作用，能够减轻心血管病理变化。芦荟胶的补充已被证明可以改善收缩性HF患者的临床预后。人参作为Fumai颗粒的核心成分之一，能够通过多靶点作用降低AF的发生风险。这些发现表明，SHTB可能通过调节肠道菌群，对HF与AF的共病提供多方面的治疗益处。

此外，本研究通过多组学整合分析，全面揭示了SHTB在HF/AF模型中的多靶点治疗机制。该研究不仅确认了SHTB对心脏功能、电生理稳定性和心肌结构的显著改善作用，还深入揭示了其心脏保护作用的科学内涵，即通过“肠道-心脏轴”调节和关键分子通路的干预。这些发现不仅为中医药研究的现代化提供了模型支持，还为基于“多靶点调节”的新型HF治疗策略的发展奠定了理论基础。

综上所述，本研究系统地阐明了SHTB通过调节“肠道-心脏轴”和Edn1-Agtr1a-Bdkrb2网络，改善HF/AF的多靶点治疗机制。这些研究结果不仅展示了SHTB在HF/AF治疗中的潜力，还为未来的临床应用提供了科学依据。SHTB作为一种具有多维治疗优势的中药制剂，有望成为HF/AF治疗的新选择。