PROTAC-PatentDB：全球最大PROTAC专利化合物数据集助力靶向蛋白降解药物研发

《Scientific Data》：PROTAC-PatentDB: A PROTAC Patent Compound Dataset

本研究针对PROTAC（靶向蛋白降解嵌合体）领域公开数据匮乏的瓶颈，从专利文献中系统性挖掘并构建了包含63,136个独特PROTAC分子的高质量数据集PROTAC-PatentDB。该数据集覆盖590个专利家族及252个靶点，并预测了120种ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）性质，通过在线平台（http://protacpatentdb.com）开放共享。其规模远超现有文献衍生数据库（如PROTAC-DB的6,111个分子），显著拓展了PROTAC化学空间，为AI驱动的药物设计与发现提供了关键资源。

　　

在药物研发领域，靶向蛋白降解技术正掀起一场革命。其中，PROTAC（Proteolysis-Targeting Chimeras，靶向蛋白降解嵌合体）作为新兴的双功能分子，能够同时结合疾病相关靶点蛋白（Protein of Interest, POI）和E3泛素连接酶，诱导靶蛋白泛素化并被蛋白酶体降解。这种事件驱动机制使PROTAC有望攻克传统“不可成药”靶点、克服耐药性，并以更低剂量实现疗效。然而，尽管实验室研究进展迅猛，高质量PROTAC分子数据的缺乏严重制约了计算药物发现和人工智能辅助药物设计（AIDD）的发展。现有数据库（如PROTAC-DB、PROTACpedia）仅覆盖数千个分子，且主要来源于学术文献，化学多样性有限。

为解决这一瓶颈，澳门大学胡元佳教授团队开展了大规模专利数据挖掘工作，构建了首个基于专利的PROTAC化合物数据集PROTAC-PatentDB。研究团队从Derwent Innovation专利数据库中检索2013–2023年间的PROTAC相关专利，通过严格的人工筛选和专家审核，最终纳入590个专利家族，提取出63,136个独特PROTAC结构，覆盖252个分子靶点。此外，利用ADMETlab 3.0平台预测了所有化合物的120种理化性质，并通过Figshare平台和交互式网站（http://protacpatentdb.com）全面开放数据。该研究发表于《Scientific Data》，为PROTAC领域提供了迄今规模最大、化学空间最广的公共数据资源。

关键技术方法

研究采用多步骤流程：首先通过关键词检索从Derwent Innovation数据库获取34,805篇专利文献，经法律状态筛选、人工审查标题/摘要/权利要求书，剔除非PROTAC专利及无明确结构披露的文献，最终确定590个专利家族。接着，通过SciFinder数据库提取化合物结构信息，经三轮专家审核去除中间体、催化剂等噪声分子，确保数据纯净。最后，使用ADMETlab 3.0预测ADMET性质，并基于UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）分析验证化学空间多样性。

研究结果

专利趋势与靶点分布

PROTAC专利活动自2015年起快速增长，2019–2022年达到高峰，美国（23.02%）和中国（20.94%）为主要申请国。领先机构包括Dana-Farber癌症研究所、Kymera Therapeutics等。靶点分析显示，AR（雄激素受体）、BTK（布鲁顿酪氨酸激酶）、BRD4（含溴结构域蛋白4）等肿瘤相关蛋白最为热门。

化合物特征与数据库对比

PROTAC-PatentDB的分子平均分子量（MW）为920.7 Da，cLogP为3.8，氢键受体（HBA）和供体（HBD）数分别为16.0和3.6，拓扑极性表面积（TPSA）达192.5 ?2，符合PROTAC“超越五规则”（beyond Rule of 5）的特性。与现有数据库相比，其化合物数量（63,136）远超PROTAC-DB（6,111）和PROTACpedia（1,190），且UMAP分析显示化学空间覆盖更广。

案例应用验证

以IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）靶向PROTAC为例，研究展示了数据集的四大应用场景：

1. 1.
   结构解构：利用机器学习工具PROTAC-Splitter自动分解1,829个分子为靶头（warhead）、连接链（linker）和E3配体；
2. 2.
   结构优化：统计高频片段发现CRBN（Cereblon）E3配体占主导，连接链以5–12原子柔性链为主；
3. 3.
   分子生成：组合前十片段生成1,000个候选分子，经去重得591个新颖结构；
4. 4.
   合成可行性筛选：通过DeepPSA工具预测236个分子合成难度较低（评分≥0.5），具备实验开发潜力。

结论与意义

PROTAC-PatentDB填补了专利源PROTAC数据的空白，其规模与多样性为AIDD模型训练提供了坚实基础。数据集突出专利文献在披露新颖化学结构方面的优势，并通过ADMET预测、结构解构等模块支持理性药物设计。未来可通过整合活性数据、开发PROTAC专用预测工具进一步拓展应用。该资源将加速靶向蛋白降解药物的创新，尤其为攻克肿瘤、免疫疾病等难题提供新路径。