在难治性PD-L1+胃癌中，不同空间分辨的肿瘤微环境特征决定了拉姆珠单抗联合 Pembrolizumab 治疗的疗效差异 开放获取

《Cancer Immunology Research》：Distinct spatially resolved tumor microenvironment trajectories define benefit from ramucirumab plus pembrolizumab in refractory PD-L1+ gastric cancer Open Access

胃癌抗PD-1联合抗VEGFR2治疗研究显示客观缓解率23%，中位PFS 2.7个月，OS 10.9个月，主要不良反应为 grade ≥3事件39%。肿瘤微环境分析发现应答者存在高基线VEGF信号、抗原呈递免疫富集、肿瘤-免疫细胞短距离及治疗中血管正常化伴T细胞浸润。非应答者表现为高基线缺氧、PDGF及TGF-β免疫抑制特征。

　　

摘要

针对血管内皮生长因子（VEGF）和程序性死亡配体-1（PD-1）的双特异性抗体的活性重新激发了人们对实体瘤中同时靶向VEGF和PD-1的兴趣。然而，影响肿瘤反应的肿瘤和免疫特征在很大程度上仍不清楚。我们进行了一项单臂II期试验，评估了使用雷木单抗（ramucirumab）和帕博利珠单抗（pembrolizumab）同时靶向VEGFR2和PD-1在经过预处理的PD-L1+胃癌患者中的疗效。2021年6月至2023年5月期间共有26名患者入组。其中9名患者在试验入组前已接受过PD-1治疗。虽然没有完全缓解的患者，但有6名患者出现部分缓解，客观缓解率为23%。中位无进展生存期为2.7个月，中位总生存期为10.9个月。39%的患者出现了≥3级的治疗相关不良事件。通过对连续采集的原发性肿瘤活检样本进行数字空间分析，发现响应者和非响应者之间的肿瘤微环境存在显著差异。响应者的特点是基线时肿瘤VEGF信号通路活性较高，免疫细胞中抗原处理和呈递能力较强，肿瘤与免疫细胞群之间的距离较短，且治疗过程中血管正常化程度更高，同时伴有细胞毒性T细胞的浸润。非响应者则表现出更严重的基线缺氧状态和更高的PDGF水平，免疫细胞区域中TGF-β表达显著上调，肿瘤与免疫细胞以及免疫细胞与血管之间的距离也更远。配对的外周血质谱分析显示，响应者体内的髓系来源的抑制性细胞比例较低。这些数据共同揭示了在双靶向VEGF和PD-1治疗压力下的肿瘤微环境重塑过程，并提示了与部分患者获得持久疗效相关的特征。