线粒体转移恢复呼吸作用，以支持嘧啶的从头合成及肿瘤进展 开放获取

《Cancer Research》：Mitochondrial Transfer Rescues Respiration to Support De Novo Pyrimidine Biosynthesis and Tumor Progression Open Access

癌症细胞通过水平线粒体转移获取缺失的mtDNA恢复呼吸作用，其中DHODH酶依赖的嘧啶合成途径对肿瘤生长至关重要。实验显示敲除DHODH会抑制肿瘤生长，同时mtDNA缺陷细胞能招募MSCs等免疫细胞进行线粒体共享。

　　

摘要

线粒体DNA（mtDNA）严重缺陷的癌细胞可以通过水平线粒体转移（HMT）导入线粒体以恢复呼吸功能。线粒体呼吸对于二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）的活性至关重要，这种酶位于线粒体内膜上，负责催化嘧啶从头合成的第四步反应。在本研究中，我们探讨了嘧啶从头合成在mtDNA缺陷（ρ0）细胞中促进肿瘤生长中的作用。虽然移植到小鼠体内的ρ0细胞能够顺利获取mtDNA，但携带替代氧化酶（AOX）的细胞这一过程被延迟；AOX结合了线粒体呼吸复合体III和IV的功能。这些ρ0 AOX细胞虽然进行糖酵解，但仍保持正常的DHODH活性和嘧啶生成能力。在多种肿瘤细胞中敲除DHODH后，肿瘤生长完全被阻断或延缓。移植的ρ0细胞迅速招募了促进/稳定肿瘤的先天免疫系统细胞，包括促肿瘤的M2巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和间充质基质细胞（MSCs）。ρ0细胞在移植后很快就招募了MSCs，而MSCs是潜在的线粒体供体。将MSCs与ρ0癌细胞一起移植到小鼠体内后，观察到线粒体从MSCs转移到癌细胞中。总体而言，这些发现表明，线粒体功能受损的癌细胞会从肿瘤微环境中的其他细胞获取mtDNA，以恢复依赖DHODH的呼吸功能和嘧啶从头合成。通过阻断DHODH来抑制肿瘤生长表明，靶向嘧啶合成可能是一种具有广泛应用前景的治疗策略。