Catalytic Inhibition of p300 优先抑制 IRF4 的致癌活性以及多发性骨髓瘤中的肿瘤生长 现已上市销售

《Cancer Research》：Catalytic Inhibition of p300 Preferentially Targets IRF4 Oncogenic Activity and Tumor Growth in Multiple Myeloma Available to Purchase

多发性骨髓瘤依赖的致癌转录因子IRF4与p300共激活酶通过组学靶点识别被鉴定，其复合物结构验证及新型KAT抑制剂开发显示选择性抑制MM细胞增殖并具有联合治疗潜力。

　　

摘要

致癌转录因子IRF4是目前尚未被药物靶向的多发性骨髓瘤（MM）的关键调控因子。通过转录调控网络（TRN）分析以及无偏的多组学靶点识别方法，我们发现共激活因子赖氨酸乙酰转移酶（KAT）p300是IRF4的重要伴侣。定量相互作用组学分析进一步证实了这种优先关系，结果显示IRF4是MM中最主要的调控因子，并且与p300的结合比与其他转录因子（如IKZF1/IKZF3）更为紧密。经过优化的p300赖氨酸乙酰转移酶抑制剂能够有效抑制IRF4的活性，从而在体外和体内抑制MM细胞的增殖。p300/CBP KAT抑制作用对MM细胞具有选择性，能够特异性地调节MM的转录组。与现有的p300/CBP溴结构域抑制剂相比，这些抑制剂在较低浓度下就能更完全地抑制IRF4的活性。此外，将p300/CBP KAT抑制与针对MM转录过程的其他治疗手段联合使用，可以产生协同的抗肿瘤效果。这些研究结果为p300/CBP KAT抑制剂在MM治疗中的临床应用提供了有力支持。