EPO-GEMM前列腺癌模型揭示了基因决定的相关变化…… 可购买

《Cancer Research》：EPO-GEMM prostate cancer models reveal genetically defined changes in the i... Available to Purchase

去势抵抗性前列腺癌（CRPC）中MYC扩增与p53缺失协同通过VEGF-VEGFR2轴抑制CD8+ T细胞功能，阻断该信号轴并联合PD-L1阻断可显著抑制肿瘤生长并提高生存率，为精准治疗提供新靶点。

　　

摘要

对去势抵抗性前列腺癌（CRPC）患者来说，肿瘤靶向治疗和免疫疗法通常效果不佳。CRPC在演变过程中发生的基因改变可能会影响抗肿瘤免疫和免疫疗法的反应，这为个性化治疗策略提供了依据。利用我们创新的基于电穿孔的小鼠模型，我们发现了患者中存在的不同基因亚型，并揭示了独特的免疫微环境。具体而言，具有MYC扩增和p53缺陷的小鼠和人类前列腺肿瘤表现出淋巴细胞浸润能力较弱，总体预后较差。MYC和p53共同作用，诱导肿瘤内VEGF的分泌，VEGF通过CD8⁺ T细胞表面的VEGFR2信号通路直接抑制T细胞的迁移和效应功能。在体内靶向VEGF–VEGFR2信号通路可以重塑前列腺肿瘤的免疫抑制微环境，从而抑制CD8⁺ T细胞介导的原发肿瘤和转移生长，并显著提高MYC和p53改变的CRPC患者的总体生存率。VEGFR2阻断还能够在多种临床前CRPC小鼠模型中诱导PD-L1的表达，并与PD-L1免疫检查点阻断联合使用，产生抗肿瘤效果。因此，这些结果揭示了前列腺癌中通过VEGF信号通路介导的免疫抑制的遗传机制，可以通过这一机制来重新激活具有侵袭性的CRPC亚型的免疫和免疫疗法反应。

意义：

VEGFR2阻断可以抑制VEGF介导的T细胞抑制作用，并增强PD-L1免疫检查点阻断的效果，从而治疗由MYC和p53改变驱动的去势抵抗性前列腺癌。