综述：Lennox-Gastaut综合征的饮食疗法

《Seminars in Orthodontics》：Dietary therapies in Lennox-Gastaut Syndrome

LGS患者生酮饮食（KD）及变种疗法（MAD、MCT、LGIT）的疗效与安全性综述，显示KD可致50%以上发作减少，部分完全缓解，但存在腹泻、便秘等副作用，需密切监测代谢指标。

　　Lennox-Gastaut Syndrome (LGS) 是一种严重的儿童发育性和癫痫性脑病，其特点是药物难治性癫痫。这种病症通常伴随多种类型的癫痫发作、认知障碍以及特征性的间歇期脑电图（EEG）模式，即慢波-尖波复合放电和广泛的发作性快活动。LGS 的癫痫发作对传统治疗反应不佳，因此需要综合性的治疗策略，包括使用广谱抗癫痫药物（ASMs）的多药治疗。尽管近年来新药如大麻二酚（CBD）和芬氟拉明（FFA）在减少癫痫发作和非癫痫性结果方面显示出额外的益处，但药物耐受性和多药治疗的不良反应仍然存在，这凸显了非药物干预措施的重要性。

非药物辅助治疗，如饮食疗法、神经调控和手术干预，在LGS的管理中越来越受到重视。其中，饮食疗法，特别是经典的生酮饮食（cKD）及其变体，如改良阿特金斯饮食（MAD）、低升糖指数治疗（LGIT）和中链甘油三酯饮食（MCTD），是最广泛研究的治疗方式之一。这些饮食疗法在减少癫痫发作负担和改善患者生活质量方面展现出显著的效果。然而，这些疗法的具体应用和效果在不同个体之间可能存在差异，因此需要进一步的研究来确定哪些患者最有可能从中受益。

生酮饮食的概念可以追溯到古希腊的希波克拉底，他提出通过禁食来控制癫痫发作。然而，现代生酮饮食的引入是在1921年，当时人们认识到这种饮食方式可以通过诱导酮体产生来模拟禁食的代谢效果，同时仍能提供足够的热量支持儿童的正常生长。在过去几十年中，生酮饮食已经发展成为一种成熟的非药物治疗手段，不仅用于难治性癫痫的治疗，还在多种癫痫类型中广泛应用，显示出广泛的临床益处。

经典的生酮饮食（cKD）是一种高脂肪、低碳水化合物和适量蛋白质的饮食方式，通常采用4:1的脂肪与碳水化合物及蛋白质的比例，提供90%的热量来自脂肪。这种饮食方式具有较高的限制性，要求所有食物都精确称重，因此在实施过程中需要严格的监督和指导。尽管可以在门诊环境中逐渐开始实施，但许多医疗机构更倾向于在医院内启动生酮饮食，以便进行密切的患者监测和全面的护理人员教育。对于癫痫发作负担重的患者，或年龄小于1岁的儿童，医院内启动生酮饮食尤为重要。此外，对于尚未开始固体食物的婴儿，推荐使用完全液体的配方生酮饮食，这种饮食方式还可以与母乳喂养相结合。

研究表明，生酮饮食在LGS的管理中具有显著的疗效。一项美国的回顾性队列研究纳入了71名LGS患者，结果显示在6个月的生酮饮食治疗后，51%的患者癫痫发作减少了超过50%，其中23%的患者实现了超过90%的发作减少。在12个月时，这种效果得到了维持，45%的患者能够减少抗癫痫药物的使用。该研究还发现，广义性癫痫发作对饮食疗法的反应更为积极。另一项阿根廷的研究纳入了20名LGS患儿，结果显示在18个月的生酮饮食治疗后，40%的患者癫痫发作减少了超过50%，其中3名患者实现了完全的癫痫控制。此外，一项纳入了189名LGS患儿的文献综述也发现，在3到36个月的生酮饮食治疗后，47%的患者癫痫发作频率减少了超过50%。

长期随访研究进一步验证了生酮饮食在LGS中的疗效。一项对68名LGS患者进行了平均19年的随访研究发现，在接受饮食疗法的19名患者中，26.3%的患者在生酮饮食下实现了癫痫发作的完全控制，而使用改良阿特金斯饮食的患者仅有0.005%实现了完全控制。这些数据表明，尽管生酮饮食的疗效因个体差异而有所不同，但其在LGS中的应用仍具有重要意义。

除了癫痫控制，生酮饮食还对脑电图（EEG）参数和认知功能产生积极影响。研究表明，生酮饮食可以改善EEG背景活动和间歇期癫痫样放电（IEDs）。尽管有部分研究发现EEG改善与临床反应之间存在相关性，但也有研究未能建立这种一致性关联，这表明需要更多的研究来确定可靠的治疗反应预测因素。此外，一项系统综述分析了33项涉及成人和儿童的研究，发现生酮饮食在治疗期间能够带来主观的警觉性、注意力和整体认知功能的改善。这些改善部分得到了神经心理学测试的支持，尽管全球认知功能的变化并不显著。研究者认为，这些改善可能与癫痫发作的减少以及生酮饮食的直接作用有关。

对于LGS患者，改良阿特金斯饮食（MAD）是一种较为宽松的生酮饮食变体，通常将碳水化合物限制在每天20克或更少，而不需要严格的饮食计划。MAD可以在家中开始，但考虑到年轻儿童可能有低血糖的风险，某些情况下仍建议在医院内启动。研究发现，MAD在某些患者中可以达到与经典生酮饮食相似的疗效，特别是在那些年龄较小的患者中。然而，MAD的疗效可能因个体差异而有所不同，且部分患者在6个月内因疗效不佳或饮食过于严格而停用。一项前瞻性研究纳入了51名难治性癫痫患者，包括18名LGS患者，结果显示在3个月内，使用经典生酮饮食的患者中，53%的儿童实现了癫痫发作的完全控制，而使用MAD的患者中仅有20%实现了这一目标。此外，另一项前瞻性研究纳入了14名患有难治性癫痫的儿童，其中包括6名LGS患者，结果显示在6个月内，50%的儿童继续使用MAD，其中5名儿童实现了超过50%的癫痫发作减少，包括3名儿童实现了完全的癫痫控制。研究者还发现，β-羟基丁酸水平对治疗结果有一定影响，但并非所有患者都需要达到特定的酮体水平才能获得疗效。

中链甘油三酯饮食（MCTD）是另一种生酮饮食的变体，其特点是使用中链甘油三酯（MCT）作为脂肪来源，而不是传统长链甘油三酯（LCT）。MCTs比LCTs更容易转化为酮体，因此这种饮食方式允许更多的碳水化合物和蛋白质摄入，从而提高了饮食的耐受性。一项随机对照试验比较了经典生酮饮食和MCTD在145名儿童中的疗效，结果显示在12个月内，两种饮食方式在癫痫发作减少方面没有显著差异。然而，研究者发现，在3个月的治疗期间，使用经典生酮饮食的患者中，26名儿童的抗癫痫药物剂量可以减少，而使用MCTD的患者中，27名儿童也达到了类似的效果。尽管两种饮食方式在疗效上相似，但经典生酮饮食在3个月时更常出现能量不足，而在12个月时更常出现呕吐。这表明，虽然MCTD在某些方面可能更易于实施，但其疗效和安全性仍需进一步研究。

低升糖指数治疗（LGIT）是一种更为宽松的生酮饮食变体，允许更多的碳水化合物摄入，但这些碳水化合物的升糖指数较低，如全谷物和某些水果，而限制高升糖指数的食物，如烘焙食品。LGIT的碳水化合物摄入通常限制在每天40-60克。这种饮食方式被认为有助于维持稳定的血糖水平，但并不预期会产生酮体。一项回顾性研究纳入了20名使用LGIT治疗癫痫的患者，结果显示其中10名患者癫痫发作减少了超过90%。另一项更大规模的回顾性研究纳入了76名患有难治性癫痫的儿童，其中89%的患者已经失败了三种或更多种抗癫痫药物，结果显示在12个月时，66%的患者癫痫发作减少了超过50%。此外，一项意大利的回顾性研究纳入了15名LGS患者，其中20%的患者使用LGIT作为首次饮食疗法，其余患者曾尝试过生酮饮食。结果显示，在中位随访12个月（范围1-60个月）后，6名患者（40%）实现了75-90%的癫痫发作减少，2名患者（13.3%）实现了50%的癫痫发作减少，其余患者的癫痫发作频率没有变化。

尽管这些饮食疗法在LGS的管理中显示出一定的疗效，但它们也伴随着一些常见的副作用。最常见的是胃肠道不适，如便秘、腹泻和呕吐。此外，体重变化、骨密度降低、肾结石形成、低血糖和生长迟缓等也是可能的不良反应。一项开放标签的随机对照研究纳入了101名患有非手术治疗的难治性癫痫儿童，其中47名患有LGS，结果显示在使用MAD的患者中，有52.9%的儿童实现了超过50%的癫痫发作减少，而使用左乙拉西坦的患者中仅有22%实现了这一目标。此外，有更高的比例的MAD患者实现了超过90%的癫痫发作减少和完全的癫痫控制，尽管这些结果并未达到统计学上的显著性。

除了生酮饮食，其他饮食方式，如无麸质饮食（GF diet），也被认为可能对某些LGS患者有益。一项病例报告描述了一名具有LGS表型的儿童在接受无麸质饮食治疗后，由于确诊为乳糜泻（celiac disease），其癫痫发作得到了改善。研究者指出，乳糜泻与癫痫之间存在双向关系，每个群体都可能发展出另一种疾病。无麸质饮食的积极反应被定义为癫痫发作频率减少、癫痫发作停止、抗癫痫药物剂量减少或停止使用。在纳入的34名患者中，53%的患者对无麸质饮食产生了积极反应。然而，值得注意的是，无麸质饮食尚未在随机对照或开放标签试验中正式研究用于癫痫的治疗，因此其疗效和安全性仍需进一步验证。

总体而言，生酮饮食疗法在LGS的管理中显示出一定的疗效，包括癫痫发作频率的显著减少、脑电图参数的改善以及认知和行为功能的提升。然而，不同饮食方式的效果可能因个体差异而有所不同，因此需要根据患者的具体情况选择合适的饮食疗法。此外，尽管生酮饮食在某些情况下可以安全实施，但其可能带来的副作用需要密切监测和管理。为了确保治疗的安全性和有效性，建议在治疗开始后一个月进行实验室监测，并随后每三个月进行一次评估，以检查低血糖、过度酮体、血脂异常、肾结石、骨密度降低以及维生素和电解质异常等潜在问题。同时，早期启动和严格患者筛选对于优化治疗结果至关重要。