综述：Lennox-Gastaut综合征中的神经调节：新兴疗法与未来发展方向

《Seminars in Orthodontics》：Neuromodulation in Lennox-Gastaut Syndrome: Emerging therapies and future directions

LGS是一种儿童期发病的难治性癫痫脑病，以多种癫痫发作、认知障碍和EEG慢 spike-and-wave为特征，现有抗癫痫药物疗效有限。本文系统比较了三种神经调控技术（VNS、DBS、RNS）的机制、疗效及适应症，强调其作为药物难治性癫痫的补充疗法价值，并指出未来需通过多中心随机试验明确不同疗法的优劣差异。

　　

丽莎·B·E·希尔德斯（Lisa B.E. Shields）| 奇玛·O·奥卢伊格博（Chima O Oluigbo）| 塞马尔·卡拉卡斯（Cemal Karakas）

诺顿神经科学研究所（Norton Neuroscience Institute），诺顿医疗集团（Norton Healthcare），美国肯塔基州路易斯维尔市40202

摘要

Lennox-Gastaut综合征（LGS）是一种严重的发育性和癫痫性脑病，通常在儿童时期发病，其特征是多种类型的癫痫发作、认知障碍以及特征性的异常脑电图（EEG）模式。LGS往往对抗癫痫药物具有抗性，这使得该疾病的管理颇具挑战性。其他治疗选择包括生酮饮食或针对主要表现为失张力性癫痫发作的患者进行胼胝体切开术等外科干预。神经调节疗法也可能对LGS有效，通过电刺激来调节大脑活动并减少癫痫发作的频率。主要的神经调节技术包括反应性神经刺激（responsive neurostimulation）、深部脑刺激（deep brain stimulation）和迷走神经刺激（vagus nerve stimulation）。本综述介绍了这三种神经调节技术的优缺点、在治疗LGS患者时需要考虑的重要因素以及这些疗法的未来发展方向。

引言

Lennox-Gastaut综合征（LGS）是一种严重的难治性发育性和癫痫性脑病，其EEG表现为慢棘波和慢波（dee-spike and wave, DEE-SSW）。^{1, 2}该病由多种病因引起，影响广泛的皮质和皮下区域，并且既影响儿童也影响成人。³大约95%的LGS患者存在中度至重度的认知功能障碍，这会严重影响生活质量。⁴LGS患者可能会出现与癫痫相关的紧急情况，如非惊厥性癫痫持续状态（nonconvulsive status epilepticus）和癫痫发作簇（seizure clusters），并且早死率较高。⁵

1966年，Gastaut描述了一种严重的难治性儿童癫痫类型，其特征是频繁的失张力性癫痫发作、非典型失神发作、智力障碍以及慢棘波和慢波放电。⁶这种综合征最初被命名为“弥漫性慢棘波儿童癫痫性脑病”或“Lennox综合征”。⁶国际抗癫痫联盟（International League Against Epilepsy, ILAE）于1989年首次识别出该综合征，并在2022年更新了DEE-SSW的诊断标准。⁷修订后的标准包括：（1）18岁之前出现多种类型的难治性癫痫发作（其中至少一种为失张力性发作）；（2）认知和行为障碍；（3）EEG上显示弥漫性慢棘波和广泛性阵发性快速活动。⁷LGS通常在3至5岁之间发病，约占所有儿童癫痫病例的3-5%。^{8, 9}

LGS患者很少能够完全控制癫痫发作，而在疾病早期接受治疗的患者通常预后较好。^{4, 8}抗癫痫药物（ASMs），尤其是丙戊酸钠（sodium valproate），通常是新诊断LGS患者的首选治疗方法，但这些药物常伴随认知和行为方面的副作用。^{2, 4, 9}虽然美国食品药品监督管理局（FDA）已批准几种ASMs（如苯巴比妥酯（felbamate）、拉莫三嗪（lamotrigine）、托吡酯（topiramate）、鲁非那胺（rufinamide）、氯巴 Zam（clobazam）和大麻二酚（cannabidiol）^{1, 2, 9}，但由于LGS往往对抗药物具有抗性，因此需要考虑其他治疗方法。研究表明，生酮饮食可以有效减少癫痫发作的频率。^{4, 10, 11, 12}对于有病灶的LGS患者，切除性手术也具有前景。一项荟萃分析显示，接受切除手术（如病灶切除术和半球切除术）的LGS患者在两年或更长时间的随访中，癫痫发作减少了50%以上。¹³胼胝体切开术（corpus callosotomy, CC）是治疗LGS的一种姑息性方法，尤其是对于缓解跌倒发作（drop attacks）有效。⁴

神经调节技术，包括迷走神经刺激（VNS）、深部脑刺激（DBS）和反应性神经刺激（RNS），已成为治疗难治性癫痫（DRE），特别是LGS的有效方法。^{4, 14, 15, 16}这种治疗通过电刺激来调节导致癫痫发作的异常大脑活动。儿科癫痫研究联盟（Pediatric Epilepsy Research Consortium, PERC）的LGS特别兴趣小组最近为临床医生提供了关于使用神经调节治疗LGS患者的指导。^{17, 18}该小组还分析了LGS治疗中使用的多种疗法所面临的挑战。²本综述重点介绍了这三种神经调节技术的优缺点以及LGS治疗中的未来发展方向。

部分内容摘录

作用机制

迷走神经刺激（VNS）疗法适用于减少难治性癫痫（DRE）患者的癫痫发作频率和严重程度（表1）。⁸它是美国FDA和欧洲共同体最早批准的用于DRE的神经调节疗法，分别于1994年和1997年获得批准。¹⁹2017年，根据美国神经病学学会（American Academy of Neurology）的建议，FDA将VNS的使用范围扩展到4岁及以上的儿童。^{20, 21}VNS疗法是一种常见的儿科神经外科手术，涉及植入设备。

作用机制

2018年获批的丘脑前核深部脑刺激（DBS）是另一种治疗局灶性癫痫发作的方法，包括LGS患者（表2）。³³DBS可以阻断从皮质到皮下网络的癫痫样活动传导。²⁴它通过定时的间歇性（开环）系统传递电脉冲。³⁴虽然DBS最初是针对18岁及以上的局灶性DRE患者批准的，但在幼儿中也得到了超说明书使用。

疗效

SANTE试验是一项多中心、双盲、随机化研究

作用机制

反应性神经刺激（RNS）作为一个“闭环系统”工作，能够检测癫痫样活动，并向皮质和皮下区域传递电刺激（表3）。^{3, 24}RNS还能记录发作期间和发作间的实时脑电活动。³⁹已经研究了多种刺激靶点，如皮质-丘脑回路和丘脑区域。³⁹双侧中央中核（bilateral centromedian, CM）刺激是研究最为广泛的靶点之一。

神经调节类型比较

对于不适合外科手术的LGS患者，这三种神经调节方法都是有效的治疗选择。大约一半接受VNS、DBS或RNS植入的患者癫痫发作减少了50%以上，且长期疗效更佳。⁴⁶这些方法可以结合使用，例如在现有的VNS治疗基础上添加DBS或RNS。¹⁸研究表明，将DBS与VNS联合使用可以显著减少癫痫发作。

未来发展方向

尽管神经调节对于不适合手术的LGS儿童患者来说是一个有前景的治疗选择，但仍存在关于其疗效和风险的疑问（表4）。目前缺乏随机对照试验来比较这三种神经调节方法的有效性。^{18, 46}尚未验证可靠的疗效预测指标（如生物标志物）来确认某种疗法优于另一种。建立登记系统以进行前瞻性研究

结论

选择特定的神经调节技术需要考虑多种因素，包括患者和医生的偏好与专业能力、技术的可获得性以及植入后的维护要求。在选择最合适的治疗方法时，还应考虑具体的癫痫发作类型。此外，不同技术的成本可能会限制贫困地区的患者使用某些疗法。权衡风险和

CRediT作者贡献声明

丽莎·B·E·希尔德斯（Lisa B.E. Shields）：负责撰写和编辑全文及初稿。奇玛·O·奥卢伊格博（Chima O Oluigbo）：负责撰写和编辑。塞马尔·卡拉卡斯（Cemal Karakas）：负责撰写和编辑，以及监督和概念设计。

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