在微卫星稳定的结直肠癌中，靶向治疗后出现高肿瘤突变负荷，并增强了免疫治疗的疗效 开放获取

《Clinical Cancer Research》：Acquired High Tumor Mutational Burden and Activity of Immunotherapy after Targeted Therapy in Microsatellite Stable Colorectal Cancer Open Access

MSS结直肠癌靶向治疗后TMB升高但未增强ICB敏感性，亚克隆突变驱动血浆TMB升高而组织突变有限。

　　

摘要

目的：

与微卫星不稳定性高的结直肠癌相比，微卫星稳定的（MSS）结直肠癌突变较少，且对免疫检查点阻断（ICB）治疗不敏感。接受靶向治疗的结直肠癌在病情进展过程中常常会出现大量基因组改变。我们探讨了是否可以通过靶向治疗使MSS结直肠癌产生较高的肿瘤突变负担（TMB），从而使其对ICB治疗产生敏感性。

实验设计：

在接受靶向治疗的MSS转移性结直肠癌患者中，我们评估了治疗前后的TMB水平以及那些肿瘤发生高TMB患者的ICB治疗反应。我们分析了高TMB病例中出现的基因组改变的类型、突变特征、新抗原性以及克隆性。

结果：

在26例患者中，有9例在病情进展过程中出现了高TMB。其中3例接受了ICB治疗，但均未产生疗效。在高TMB病例中，未观察到肿瘤浸润淋巴细胞的增加或PD-L1表达的提升。这些基因组改变主要为单核苷酸变异，以单碱基替换（17a/b）突变特征为主，并且不会增强MHC I类的结合能力。与组织样本相比，血浆中的TMB水平更高，这主要是由于高度亚克隆性的基因组改变所致，而组织样本中的耐药性改变较少。