利用髓母细胞瘤的克隆动态特性来克服治疗耐药性 可购买

《Clinical Cancer Research》：Leveraging Medulloblastoma Clonal Dynamics to Overcome Treatment Resistance Available to Purchase

难治性组3髓母细胞瘤中BMI1抑制剂联合PI3K通路靶向治疗可增强疗效，通过DNA条形码技术和多组学分析鉴定了mTOR、AKT、PLK1通路的关键调控节点，证实联合应用可克服耐药性并延长缓解期。

　　

摘要

目的：

髓母细胞瘤是一种常见的儿童脑肿瘤，具有不同的分子亚群。其中，3组髓母细胞瘤与较高的复发率、转移潜能和较差的患者预后相关。针对B细胞特异性Moloney鼠白血病病毒插入位点1（BMI1）的小分子抑制剂已被证明对多种恶性肿瘤有效，包括儿童髓母细胞瘤。尽管我们之前发表的体内研究为使用小分子抑制剂治疗3组髓母细胞瘤的BMI1靶点提供了有希望的概念验证，但这还不足以根除肿瘤。

实验设计：

在本研究中，在对BMI1抑制剂PTC596进行临床前验证后，我们利用DNA条形码技术来分析3组髓母细胞瘤在单独使用标准化疗方案以及与PTC596联合使用时的体内克隆动态。在发现少数耐药克隆后，我们通过磷酸蛋白质组学分析和全基因组规律间隔短回文重复序列（CRISPR）筛选来寻找潜在的可药物化分子靶点。

结果：

通过比较PTC596治疗前后关键信号激酶的磷酸化模式，并结合体外全基因组CRISPR/CRISPR相关蛋白9筛选得到的敏感基因列表以及人类神经干细胞中的必需基因，我们识别出了几个特定于某些情境的mTOR、AKT和PLK1通路调节因子。随后，发现使用enzastaurin靶向PI3K通路与抑制BMI1联合应用时具有最大的协同效应。

结论：

这项工作为临床验证小分子抑制剂与PTC596的联合使用奠定了基础，有望提高难治性3组髓母细胞瘤患者的缓解期持续时间并延长其生存期。