重新审视可切除胰腺导管腺癌的术前手术：风险分层和新辅助化疗的作用

《Surgical Oncology》：Reconsidering Upfront Surgery for Resectable Pancreatic Ductal Adenocarcinoma: The Role of Risk Stratification and Neoadjuvant Chemotherapy

可切除胰腺导管腺癌患者新辅助化疗（GnP/mFFX）与直接手术对比，整体生存和进展自由生存无差异，但高风险组（CEA>6ng/mL、肿瘤≥25mm）新辅助化疗显著延长生存期（29.0 vs 10.6个月，P<0.0001），并减少术中出血和淋巴结转移阳性率，不增加术后并发症。建议基于生物学风险分层选择新辅助化疗或直接手术。

　　

新藤良太郎|高桥英徳|松井宏人|徳光幸男|中岛正男|木村雄太|西山光男|渡边勇作|富塚信伸|中上幸树|常手亮一|飯田道久|伊岡龍也|長野宏明

日本山口县宇部市山口大学医学院消化器、乳腺和内分泌外科，邮编755-8505

摘要

背景

可切除胰腺导管腺癌（R-PDAC）的最佳治疗策略仍存在争议。本研究旨在评估新辅助化疗（NAC，使用吉西他滨加纳巴帕克利塔克塞尔 [GnP] 或改良型 FOLFIRINOX [mFFX]）与直接手术（UFS）对 R-PDAC 患者的影响。

方法

这项回顾性队列研究纳入了 2010 年至 2022 年间在单一医疗机构诊断为 R-PDAC 的 125 名患者。患者被分为 UFS 组（n=57）和 NAC 组（n=68）。分析了生存结果、围手术期因素和预后变量。根据高风险特征（定义为癌胚抗原 [CEA] 水平 > 6 ng/mL 和肿瘤大小 ≥ 25 mm）进行了亚组分析。

结果

整个 UFS 组和 NAC 组之间的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）无显著差异。然而，在具有高风险特征的患者中，NAC 显著改善了 OS（中位生存期分别为 29.0 个月和 10.6 个月；P < 0.0001）。NAC 降低了术中出血量和淋巴结阳性率，且未增加术后并发症或死亡率。

结论

虽然 NAC 并未普遍改善 R-PDAC 的生存结果，但它显著惠及了预后不良的患者。这些发现支持根据生物学风险分层而非仅基于解剖学标准选择使用 NAC 的方法。未来需要前瞻性研究来验证这些观察结果并优化个性化治疗策略。

引言

胰腺导管腺癌（PDAC）是最具侵袭性的恶性肿瘤之一，5 年生存率约为 10%。1, 2 尽管手术是唯一的治疗手段，但大多数患者在诊断时已处于不可切除或转移阶段，只有约 20% 的患者具有可切除的肿瘤。1, 2, 3, 4

根据国家综合癌症网络（NCCN）的分类标准，PDAC 根据血管受累情况和远处转移分为四类：可切除（R）、边缘可切除（BR）、局部晚期和转移性。[5] 对于 R-PDAC 患者，术后辅助化疗（AC）长期以来一直被视为标准治疗手段。[6, 7] 然而，术后复发，特别是远处转移仍然常见，即使进行了根治性切除，治疗效果仍不理想。[8, 9] 这引发了人们对新辅助治疗策略（NAT，例如新辅助化疗放疗和新辅助化疗 [NAC]）的兴趣，无论是对于 R-PDAC 还是 BR-PDAC，这些策略旨在改善全身控制并优化手术选择。[10, 11, 12, 13]

NAT 对 BR-PDAC 的预后意义显而易见：多项研究表明，NAT 可提高 R0 切除率和总生存期（OS），优于直接手术（UFS）。[14, 15] 相比之下，NAT 在 R-PDAC 中的临床益处证据有限且不一致。[16, 17, 18] 实际上，NCCN 指南尚未明确确定 NAT 在 R-PDAC 中的作用。对于没有高风险特征的 R-PDAC 患者，UFS 与 NAT 被视为等同的治疗选择，而高风险特征的定义尚不明确，包括显著升高的碳水化合物抗原 19-9（CA19-9）水平、大肿瘤或区域淋巴结肿大。[5]

基于上述观察结果，我们假设 R-PDAC 包含生物学上异质性的患者亚群，某些亚群可能从 NAT 中获益，而其他亚群可能无法从中获益。最近，多药方案（如吉西他滨加纳巴帕克利塔克塞尔 [GnP] 和 FOLFIRINOX [FFX]）常用于 PDAC 的新辅助治疗和辅助化疗。[19, 20, 21, 22] 尽管这些方案具有强大的抗肿瘤效果，但严重的不良事件（AE）并不少见，可能会影响后续手术。[23, 24, 25, 26]

因此，识别最有可能从 NAC 中获益的患者亚群并避免对那些从 NAC 中获得的额外预后益处有限的患者使用有害的 NAC 具有临床意义。在本研究中，我们旨在评估 NAC（使用 GnP 或改良型 FFX [mFFX]）对 R-PDAC 患者的影响，并确定在治疗开始前根据临床标志物可以从中获益最大的亚群，以及 NAC 效果有限的亚群，从而可能验证 UFS 战略的合理性。通过根据预期的 NAC 效益对患者进行分层，我们希望支持更加个体化、基于风险的治疗选择方法。

研究设计和患者

这项单中心回顾性队列研究纳入了 2010 年 5 月至 2022 年 12 月在日本宇布市山口大学医院诊断为 R-PDAC 的患者。所有患者均通过组织学或细胞学确诊为 PDAC。根据 NCCN 指南，使用动态增强计算机断层扫描评估术前可切除性。[5] 该研究方案遵守了《赫尔辛基宣言》，并获得了山口大学伦理委员会的批准。

患者特征

图 1 显示了本研究的研究流程图。共有 133 名连续患者被归类为可切除胰腺癌。在 UFS 组中，有 4 名患者因腺鳞状癌、未分化癌、病理 Tis 或失访而被排除。在 NAC 组中，有 4 名患者因腺鳞状癌（n=1）或其他治疗方案（n=3）而被排除。因此，本研究共纳入了 125 名 R-PDAC 患者，并分为两组：UFS 组（n=57）

讨论

在这项回顾性队列研究中，我们比较了使用 GnP 或 mFFX 的新辅助化疗与直接手术（UFS）在 R-PDAC 患者中的效果。我们的队列中患者耐受了 NAC，术后并发症和死亡率均未增加。两组之间的 POPF 和重大并发症发生率相似，表明 NAC 未影响手术安全性。辅助化疗（AC）的发生率也相当。然而，是否选择 NAC 应根据个体情况进行决定，尤其是对于年龄较大或体质虚弱的患者。

结论

对于生物学高风险亚群的 R-PDAC 患者，使用多药方案（如 GnP 或 mFFX）的新辅助化疗可显著提高生存率。然而，对于没有或只有一个风险因素的患者，UFS 仍然是一个安全有效的治疗选择。我们的数据支持优先选择 UFS 的方法，其中 NAC 的应用基于术前风险评估。个性化的、基于生物学的策略可能优化治疗效果并避免过度治疗。

作者贡献声明

新藤良太郎：撰写 – 审阅与编辑、初稿撰写、方法学、调查、数据分析、概念构思。伊岡龙也：撰写 – 审阅与编辑、方法学、数据分析。高桥英徳：撰写 – 审阅与编辑、初稿撰写、方法学、数据分析、概念构思。长野宏明：撰写 – 审阅与编辑、监督、方法学、概念构思。松井宏人：撰写 – 审阅与编辑、方法学、数据分析

披露

作者声明无利益冲突。

致谢

本研究未接受任何资助。