Aurintricarboxylic酸是一种能够抑制半胱硫氨酸γ-裂解酶（cystathionine γ-lyase）的物质，它可以增强三阴性乳腺癌（TNBC）患者对化疗药物的敏感性

《Translational Oncology》：Aurintricarboxylic acid, an inhibitor of cystathionine γ-lyase, enhances the sensitivity of chemotherapy drugs in TNBC

本研究旨在探讨CSE在TNBC化疗耐药中的作用，发现ATA通过抑制CSE并激活SIRT1-STAT3信号通路，同时调节P-gp、GSH和ROS水平，显著增强TNBC细胞对DDP和PTX的敏感性，为临床治疗提供新策略。

　　乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率在许多国家均处于较高水平。其中，三阴性乳腺癌（Triple-Negative Breast Cancer, TNBC）因其缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），导致传统靶向治疗难以有效应用，因此治疗手段主要依赖于化疗。然而，化疗药物在临床应用中常面临耐药性问题，这成为肿瘤复发和转移的主要诱因之一。因此，探索新的治疗策略以提高TNBC对化疗药物的敏感性，是当前研究的重点方向。

近年来，科学家们发现氢硫化物（Hydrogen Sulfide, H?S）在多种疾病中扮演重要角色，尤其是在癌症的发生和发展过程中。H?S是由半胱氨酸γ-裂解酶（Cystathionine γ-lyase, CSE）生成的一种内源性气体信号分子。已有研究表明，CSE在多种肿瘤细胞中高表达，且其生成的H?S可能在促进肿瘤细胞增殖和转移方面起关键作用。因此，探索CSE及其相关H?S生成系统在肿瘤治疗中的作用，成为一种新的研究方向。

本研究通过一系列实验，探讨了CSE在TNBC中对化疗药物敏感性的影响，以及CSE抑制剂Aurintricarboxylic acid（ATA）在提高TNBC细胞对化疗药物敏感性方面的潜力。研究首先通过数据库分析和实验检测，发现CSE在乳腺癌组织中显著高表达，尤其是在TNBC中，其表达水平与患者生存率呈负相关。这表明CSE可能在TNBC的耐药机制中发挥重要作用。

为了进一步验证这一假设，研究人员使用了CSE表达水平不同的TNBC细胞系（如MDA-MB-231和BT549）进行实验。结果表明，CSE高表达的MDA-MB-231细胞对化疗药物（如顺铂DDP和紫杉醇PTX）的敏感性较低，而CSE低表达的BT549细胞则表现出更高的药物敏感性。这说明CSE的表达水平与TNBC细胞对化疗药物的敏感性存在负相关关系。此外，实验还发现，P-糖蛋白（P-gp）的表达水平与CSE呈正相关，这进一步支持了CSE可能在肿瘤耐药中发挥作用的假设。

接下来，研究人员评估了ATA对CSE表达和H?S生成的影响。通过细胞热变性分析（CETSA）和Western blot实验，发现ATA能够有效抑制CSE蛋白的表达，并减少H?S的生成。这些结果表明，ATA可能通过靶向CSE，从而干扰H?S的生成，进而影响肿瘤细胞的耐药性。为了进一步验证ATA对化疗药物敏感性的影响，研究人员将ATA与DDP或PTX联合使用，并观察其对MDA-MB-231细胞生长、增殖、迁移和侵袭能力的抑制效果。实验结果表明，ATA显著增强了DDP和PTX对MDA-MB-231细胞的抑制作用，同时未显著影响其凋亡水平。这表明ATA可能通过非凋亡途径提高TNBC细胞对化疗药物的敏感性。

在动物实验中，研究人员构建了4T1细胞移植瘤模型，评估ATA在体内的作用效果。结果显示，ATA与DDP或PTX联合使用能够有效抑制肿瘤生长，延长肿瘤体积的倍增时间，并减少Ki67的表达，Ki67是细胞增殖的标志物。此外，ATA在联合治疗中并未表现出对小鼠主要器官（如心脏、肝脏、脾脏、肺和肾脏）的明显毒性作用，进一步支持了其作为潜在治疗药物的可行性。

为了深入理解ATA的作用机制，研究人员探讨了其对SIRT1-STAT3-C-myc-Bcl-2信号通路的影响。该通路在肿瘤细胞的耐药性、增殖和凋亡调控中起关键作用。实验发现，ATA能够通过抑制CSE表达，激活SIRT1蛋白，并抑制STAT3的乙酰化水平，从而降低CSE下游蛋白（如C-myc和Bcl-2）的表达水平。这一过程显著增强了TNBC细胞对化疗药物的敏感性。此外，ATA还通过调节P-gp、谷胱甘肽（GSH）和活性氧（ROS）的水平，进一步影响肿瘤细胞的耐药性。具体而言，ATA能够降低P-gp的表达，从而减少化疗药物的外排，增加其在细胞内的积累；同时，ATA能够减少GSH的生成，削弱细胞对氧化应激的抵抗能力；此外，ATA还能提高ROS水平，促进细胞凋亡，进而增强化疗药物的疗效。

综上所述，CSE/H?S系统在TNBC的耐药机制中可能发挥重要作用，而ATA作为一种CSE抑制剂，能够通过多种途径提高TNBC细胞对化疗药物的敏感性。这些发现为TNBC的治疗提供了新的思路，即通过靶向CSE/H?S系统，增强现有化疗药物的疗效，从而提高患者的生存率和生活质量。未来的研究可以进一步探索ATA在临床中的应用潜力，并结合其他治疗手段，为TNBC患者提供更加全面和有效的治疗方案。