通过抗体-药物偶联物有针对性地递送强效STING激动剂载荷，在临床前模型中展现出显著的抗肿瘤活性 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Targeted Delivery of a Potent STING Agonist Payload via an Antibody–Drug Conjugate Drives Robust Antitumor Activity in Preclinical Models Open Access

STING激动剂通过抗体-药物偶联物（ADC）靶向递送至肿瘤微环境（TME），有效激活抗肿瘤免疫应答并降低系统性免疫激活，在多种小鼠肿瘤模型中显示显著疗效，Fcγ受体结合特性影响疗效。

　　

摘要

干扰素基因刺激因子（STING）是一种先天免疫途径，当检测到来自外来病原体或肿瘤细胞的细胞内DNA时，会激活I型干扰素反应。STING信号传导对抗病毒免疫至关重要，也可以被用来驱动抗肿瘤免疫反应。然而，STING的激活需要谨慎且可控的刺激，以便在肿瘤微环境（TME）中激活免疫反应，同时避免全身性的毒性免疫反应。实际上，非靶向的小分子STING激动剂疗法在临床上的抗肿瘤活性有限，这可能是由于它们的半衰期较短以及在TME中的滞留能力较差。我们假设，通过抗体-药物偶联物（ADC）将高效的STING激动剂直接递送到TME中，可能会克服这些限制。在这项研究中，我们开发了一种新型的STING激动剂ADC，其载体采用不可切割的连接子-载荷结构（ncSTING）。使用这种连接子-载荷结构的肿瘤靶向ADC在多种临床前小鼠肿瘤模型中表现出强烈的抗肿瘤活性。我们发现，Fcγ受体的结合对抗肿瘤活性有影响：在某些肿瘤模型中，具有野生型Fc的ADC比具有Fcγ受体结合突变型Fc的ADC具有更强的抗肿瘤活性。此外，与全身给药相比，肿瘤靶向的ncSTING ADC能够引发肿瘤消退，并且全身免疫反应较弱。总体而言，这些数据为通过ADC靶向递送高效的STING激动剂提供了理论依据。