通过放大补体级联反应来塑造肿瘤微环境，以增强胰腺癌模型中的免疫反应 开放获取

《Molecular Cancer Therapeutics》：Shaping Tumor Microenvironment by Amplifying the Complement Cascade for Improved Immune Response in Pancreatic Cancer Model Open Access

提高αGal抗体介导的补体激活可延缓小鼠胰腺癌生长并重构肿瘤微环境，人工优化properdin结构能增强细胞杀伤和巨噬细胞吞噬作用。

　　

摘要

针对半乳糖-α-1,3-半乳糖（αGal）的抗体是人类体内最丰富的天然抗体之一，已被用于癌症免疫治疗，其疗效部分归因于补体的激活。我们旨在通过使用properdin（也称为因子P，FP）来增强这种免疫反应。我们在小鼠和人类胰腺癌细胞上表达了膜锚定的properdin（mFP），并评估了它增强αGal介导的补体激活的能力。研究发现，在Panc02细胞上异位表达mFP能够体外增加C3的沉积，并在人类补体存在的情况下诱导更强的补体依赖性细胞毒性。在经过免疫处理的Ggta1敲除小鼠模型中，该模型具有循环中的抗αGal抗体，模拟了人类系统的情况，mFP的表达显著延缓了肿瘤生长，并伴随着肿瘤微环境（TME）中免疫景观的显著改变。具体而言，我们观察到常规1型树突状细胞显著增加，肿瘤相关单核细胞/巨噬细胞减少且向促炎表型转变，CD8⁺ T细胞向耗竭前体状态转变。通过重新设计mFP的结构以创建人工C3转化酶结合位点，并引入细胞内寡聚化结构域，我们在人类全血循环模型中提高了靶细胞的杀伤效果和单核细胞介导的吞噬作用。这些发现表明，在小鼠胰腺癌模型中，增强补体激活可以延缓肿瘤生长并改变肿瘤微环境。此外，我们开发了一种新型的膜结合寡聚化FP功能单元，能够有效引发强烈的补体激活。