Filamin A在肢端肥大症中的表达分析：与肿瘤侵袭性及帕瑞肽治疗反应的潜在关联

《Scientific Reports》：Immunohistochemical analysis of filamin a expression in acromegaly and its correlation with tumor characteristics and treatment response

本研究针对肢端肥大症治疗中因肿瘤侵袭性和对一线生长抑素类似物（fgSRL）耐药带来的挑战，通过免疫组化分析了34例GH分泌型垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）中细胞骨架蛋白Filamin A（FLNA）的表达。研究发现FLNA表达与SSTR5显著相关，且中高强度FLNA表达与肿瘤鞍上扩展及大腺瘤体积相关，提示其可能参与肿瘤侵袭性。尽管与fgSRL反应无显著关联，但在小样本帕瑞肽治疗患者中观察到高FLNA表达可能与更好生化控制相关的趋势。该研究为探索FLNA作为PitNET侵袭性及治疗反应预测标志物提供了新线索。

　　

肢端肥大症，一种通常由分泌生长激素（GH）的垂体肿瘤引起的罕见疾病，虽然在组织学上常被视为良性，但其在临床管理上却带来显著挑战。许多患者在诊断时已处于垂体大腺瘤阶段，肿瘤常常侵犯周围组织，使得通过经蝶窦手术实现完全切除变得困难。手术疗效因此参差不齐，侵袭性肿瘤患者的成功率较低。这导致大量患者最终需要药物治疗，一线治疗通常使用第一代生长抑素受体配体（fgSRL），如奥曲肽或兰瑞肽。然而，部分患者对这些药物反应不佳，出现耐药，需要二线治疗选项，如GH受体拮抗剂培维索孟或新一代生长抑素受体配体帕瑞肽。对fgSRL耐药的分子机制复杂，除受体表达降低外，受体后信号通路的改变也被认为扮演重要角色，其中，细胞骨架蛋白的作用日益受到关注。

在此背景下，Filamin A（FLNA）——一种广泛表达的大分子细胞骨架蛋白——走入了研究者的视野。FLNA不仅能交叉链接肌动蛋白丝以维持细胞机械稳定性，更作为支架蛋白参与多种跨膜蛋白（包括G蛋白偶联受体，如生长抑素受体和多巴胺受体）的信号转导。在垂体肿瘤中，研究发现FLNA可能通过稳定生长抑素受体2型（SSTR2）和5型（SSTR5），增强药物治疗效果。然而，FLNA在肿瘤中的角色存在争议，既有研究认为其促进肿瘤生长和侵袭，也有研究将其高表达与良好的药物治疗反应和较低的侵袭性相关联。特别是在GH分泌型垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）中，FLNA表达与肿瘤特征、侵袭性以及对不同生长抑素类似物治疗反应之间的具体关系尚不清晰，亟待深入探索。

为了厘清这些问题，由Gliga Maximilian Cosma等人组成的研究团队在《Scientific Reports》上发表了他们的研究成果。他们旨在通过免疫组织化学（IHC）方法，分析FLNA在肢端肥大症患者GH分泌型PitNETs中的表达，并探讨其与SSTR2、SSTR5、E-钙黏蛋白（E-Cadherin）表达、肿瘤特征（如大小、侵袭性）以及对fgSRL和帕瑞肽治疗反应之间的临床关联。

本研究的关键技术方法主要包括：研究设计为回顾性观察性研究，纳入了2010年至2023年间在罗马尼亚三家三级医疗中心接受经蝶窦手术的34例肢端肥大症患者的肿瘤样本。核心实验技术为免疫组织化学（IHC），使用自动染色系统对福尔马林固定石蜡包埋的组织样本进行染色，检测的抗体靶点包括FLNA、SSTR2、SSTR5、E-Cadherin、细胞角蛋白（CK，用于区分致密颗粒型和稀疏颗粒型肿瘤）以及Ki-67增殖指数。对FLNA采用细胞质染色强度评分（0-3分），对其他一些标记物采用免疫反应评分（IRS）。临床数据通过回顾病历收集，包括影像学肿瘤特征和药物治疗反应。

患者和肿瘤特征

本研究共纳入34例患者，平均手术年龄为46.81岁，女性占多数（61.8%）。在30例有完整影像学数据的患者中，86.66%为垂体大腺瘤，平均最大直径为23.44毫米，表现出较高的侵袭性（例如，70%存在鞍上扩展，50%存在海绵窦侵犯）。手术后生化治愈率较低，仅为16.66%，大多数患者（83.33%）需要接受药物治疗。在21例接受fgSRL治疗且有随访数据的患者中，42.9%对fgSRL耐药。另有4例患者后续接受了帕瑞肽治疗。

免疫组化结果

所有肿瘤（100%）的细胞质FLNA染色均为阳性，其中32.35%为弱阳性（1分），44.12%为中度阳性（2分），23.53%为强阳性（3分）。

SSTR2和SSTR5的阳性率分别为94.11%和97.05%。E-Cadherin阳性率为68.96%。根据颗粒模式，50%的肿瘤为稀疏颗粒型（SG），41.17%为致密颗粒型（DG）。

FLNA与免疫组化标志物及临床参数的关联

分析显示，FLNA染色强度与SSTR5表达存在显著正相关（p=0.031），即FLNA中、高强度表达的肿瘤其SSTR5的IRS评分也更高。FLNA表达与SSTR2、E-Cadherin、Ki-67指数或颗粒模式之间未发现显著关联。

在肿瘤特征方面，大腺瘤的FLNA表达强度显著高于微腺瘤（p=0.0186）。FLNA中、高强度表达与肿瘤鞍上扩展存在显著关联（p=0.0078）。所有存在蝶窦侵犯的肿瘤（n=4）均表现为FLNA中度表达。FLNA表达与手术治愈率或对fgSRL的治疗反应均无显著统计学关联。

帕瑞肽治疗患者分析

在对4例接受帕瑞肽治疗的患者进行分析时发现，2例达到生化控制的患者表现为FLNA中度或强阳性染色，且SSTR5 IRS均为12分，肿瘤均为稀疏颗粒型。而2例对帕瑞肽耐药的患者则表现为FLNA弱阳性，且SSTR5表达较低或为阴性。这一趋势提示FLNA高表达可能与更好的帕瑞肽治疗反应相关，但鉴于样本量极小，此发现仅为探索性。

结论与讨论

本研究证实了FLNA在GH分泌型PitNETs中普遍存在细胞质表达，并且其表达强度与SSTR5显著相关，支持了FLNA可能在稳定SSTR5功能中起作用的理论。主要发现是FLNA中高强度表达与肿瘤大小（大腺瘤）以及鞍上扩展显著相关，这提示FLNA可能作为肿瘤侵袭性的一个潜在标志物。然而，研究未发现FLNA与SSTR2表达或对fgSRL的治疗反应存在显著关联。关于帕瑞肽治疗反应的初步观察虽然引人注目，但因样本量过小而无法得出确定性结论，为未来研究指明了方向。

本研究的意义在于为FLNA在垂体肿瘤生物学行为中的作用提供了新的证据，特别是其与肿瘤侵袭性特征的关联。尽管将FLNA用作常规预测生物标志物为时尚早，但这项探索性研究为进一步开展大规模、前瞻性研究，特别是探索FLNA在预测帕瑞肽等药物疗效以及阐明其具体分子机制方面的价值奠定了基础。最终目标是为肢端肥大症患者实现更精准的个体化治疗策略。