空间多组学揭示前列腺癌侵袭性特征：肿瘤微环境中促炎性趋化因子活性的关键作用

《Nature Communications》：Spatial multi-omics identifies aggressive prostate cancer signatures highlighting pro-inflammatory chemokine activity in the tumor microenvironment

本研究针对前列腺癌(PCa)侵袭性分子标志物缺乏的难题，通过整合空间转录组学(ST)、代谢组学(MSI/HRMAS NMR)和病理学分析，发现了预测生化复发和转移风险的侵袭性前列腺癌(APC)基因特征。更重要的是，首次在形态学正常的腺体中鉴定出趋化因子富集腺体(CEG)特征，其特征是促炎性趋化因子上调、Club样细胞富集和免疫细胞浸润，并与 citrate 和 zinc 水平降低相关。该研究发表于《Nature Communications》，为PCa早期诊断和治疗提供了新的空间分子见解。

　　

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，其临床异质性给精准诊疗带来巨大挑战。尽管现有临床指标如Gleason评分和PSA水平有一定指导价值，但仍有约30%的患者在前列腺切除术后出现生化复发或转移。肿瘤微环境(TME)在癌症进展中扮演关键角色，尤其是炎症反应与前列腺癌发生发展的关联日益受到关注。然而，传统 bulk 组学技术无法揭示肿瘤内部的空间异质性，限制了我们对TME复杂相互作用的深入理解。

针对这一难题，挪威科技大学等机构的研究团队在《Nature Communications》上发表了最新成果。他们采用空间多组学方法，首次系统描绘了前列腺癌TME的空间分子特征，并发现了与侵袭性疾病相关的关键生物标志物。

研究团队主要运用了以下关键技术：首先，利用10x Genomics空间转录组学(ST)技术分析了8例患者（5例侵袭性/3例非侵袭性）的32个组织样本，共19854个spots；其次，结合质谱成像(MALDI-MSI)获得空间代谢组数据；第三，对37例患者的174个样本进行bulk转录组和代谢组(HRMAS NMR)分析；第四，通过单细胞RNA测序数据使用stereoscope进行细胞类型反卷积；最后，利用CellPhoneDB分析细胞间通讯网络。

APC和CEG特征从空间转录组数据中衍生

研究人员首先通过差异表达分析发现，侵袭性疾病患者中免疫和炎症相关通路显著富集。他们鉴定出26个基因组成的APC特征，其中18个在侵袭性患者中上调，8个下调。这些基因主要涉及免疫应答过程，如急性期蛋白SAA1/SAA2和免疫球蛋白等。

值得注意的是，APC特征在侵袭性疾病患者的部分组织学良性非癌腺体(NCG) spots中也呈现高活性，这促使团队进一步推导出CEG特征。该特征包含7个在良性外观腺体中上调的趋化因子，特别在侵袭性疾病患者的NCG spots中显著富集。

APC和CEG特征与管腔特征丧失和citrate分泌减少相关

通过伪bulk分析发现，APC和CEG特征活性与管腔特征基因集的减少呈负相关。特别是在侵袭性疾病患者癌旁NCG spots中，管腔特征和citrate分泌相关基因活性显著降低，而CEG和APC特征活性则升高。这表明尽管这些区域组织学表现良性，但已出现分子水平的癌前改变。

APC和CEG特征与Club样细胞和免疫细胞富集相关

细胞类型反卷积分析显示，APC和CEG特征活性与Club样细胞和免疫细胞（淋巴和髓系）呈正相关，与管腔上皮细胞呈负相关。在侵袭性疾病患者的NCG spots中，Club样细胞和免疫细胞显著富集，同时伴随管腔特征丧失。

APC和CEG活性与分泌趋化因子的Club样细胞存在相关

基因-细胞类型相关性分析显示，多个APC和CEG特征中的趋化因子（如LCN2、LTF、CXCL1等）与Club样细胞呈最强正相关，表明Club样细胞是这些趋化因子的可能来源。这些细胞类似于肺中的效应Club细胞，能够触发炎症反应。

非典型趋化因子受体1(ACKR1)是侵袭性疾病组中CEG特征CXC趋化因子的主要受体

受体-配体相互作用分析发现，ACKR1是CEG特征中CXC趋化因子的主要受体。ACKR1主要在内皮细胞中表达，其与CEG趋化因子的相互作用可能促进免疫细胞招募。同时观察到CXCL11-DPP4相互作用，提示肽酶介导的趋化因子信号调节可能在前列腺癌中发挥作用。

癌症相关炎症与细菌感染无关

尽管观察到明显的炎症反应，但通过LPS和LTA免疫组化染色并未发现活动性细菌感染的证据，表明炎症更可能由肿瘤相关因素驱动而非感染。

APC和CEG特征活性与代谢改变相关

空间代谢组学分析显示，高APC/CEG活性区域citrate和zinc水平显著降低，而葡萄糖、谷氨酸、牛磺酸等代谢物水平升高，呈现典型的Warburg效应和能量代谢重组特征。即使在组织学良性的NCG区域，也出现了类似的癌症样代谢表型。

APC特征在大型公共bulk数据集中对侵袭性前列腺癌具有预测价值

在1588例患者的外部验证中，APC特征能够显著预测生化复发和转移风险，高风险患者HR（风险比）为2.17-3.11。CEG特征的预测能力相对较弱，但在部分队列中也显示出预测价值。

APC和CEG特征与Club样细胞和管腔功能降低相关

在12个公共数据集的分析中，APC特征与已知侵袭性特征（GPS、Decipher）显著相关，进一步证实了其临床意义。两个特征均与免疫细胞正相关，与citrate分泌特征负相关，支持了空间转录组学的发现。

该研究的创新性在于首次通过空间多组学方法揭示了前列腺癌TME中先前未被认识的分子特征。APC特征作为预测侵袭性疾病的有力工具，而CEG特征则提供了对癌前病变的独特见解。研究发现Club样细胞通过分泌趋化因子驱动炎症反应，与代谢重编程共同促进肿瘤进展。这些发现不仅深化了对前列腺癌生物学行为的理解，也为开发新的诊断标志物和治疗靶点提供了重要依据。特别是针对趋化因子信号通路的干预，可能成为未来前列腺癌治疗的新策略。