C>U突变增强SARS-CoV-2免疫原性肽段呈现及其与HLA-I分子演化的关联研究

《Nature Communications》：C > U mutations generate immunogenic peptides in SARS-CoV-2

本研究针对SARS-CoV-2变异中C>U突变对T细胞免疫应答的影响展开系统研究。团队通过分析全球病毒基因组数据，发现27%的突变属于C>U转换，这类突变显著增强病毒肽段与HLA-I分子的结合能力，产生能触发细胞免疫的新型表位。研究证实携带高效呈现C>U突变肽段的HLA-I等位基因可降低COVID-19重症风险，揭示了病毒突变偏好与宿主免疫系统协同演化的新机制。

　　

当SARS-CoV-2在全球范围内快速传播时，病毒基因组不断积累突变，这些变异不仅影响病毒的传播能力，更关键的是它们如何改变病毒与宿主免疫系统的相互作用。虽然病毒突变对抗体逃逸的影响已被广泛研究，但一个尚未解决的核心问题是：新兴突变如何塑造HLA限制性T细胞免疫应答？特别是在SARS-CoV-2变异中占主导地位的C>U突变，其对T细胞免疫的影响机制仍不明确。

由Gergo Mihaly Balogh等研究人员在《Nature Communications》发表的研究，系统揭示了C>U突变通过增强病毒肽段与HLA-I分子的结合能力，进而产生免疫原性表位的新机制。该研究不仅解释了这一现象背后的生化基础，还发现了其与COVID-19疾病严重程度的临床关联。

研究团队采用多组学数据分析与实验验证相结合的策略。他们从Nextstrain数据库获取了3389株具有平衡时空分布的SARS-CoV-2基因组数据，利用UShER系统发育树分析了约700万份公开的病毒基因组样本。通过NetMHCpan-4.0算法预测肽段与43种常见HLA-I等位基因的结合能力，并结合1000基因组计划中2599名参与者的HLA基因型数据进行分析。实验验证方面，使用Prolmmune REVEAL结合测定法检测肽段-HLA结合强度，并通过流式细胞术分析CD8+T细胞活化情况。临床相关性分析则基于英国生物银行中16974名COVID-19患者的遗传和临床数据。

C>U突变增强HLA结合能力

对SARS-CoV-2基因组变异分析显示，C>U转换占所有独特突变的27.4%，是病毒进化中的主导突变类型。系统发育轨迹分析表明，C>U突变在病毒基因组中持续积累，到2024年9月平均每个毒株达到44.86个。通过NetMHCpan-4.0算法预测发现，C>U突变在43种常见HLA-I等位基因中的37种都显著增加了肽段结合能力，这一趋势在免疫表位数据库中的抗原区域同样存在。

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特异性氨基酸替换驱动HLA结合增强

进一步分析发现，苏氨酸>异亮氨酸(T>I)和丙氨酸>缬氨酸(A>V)是C>U突变中最常见的氨基酸替换，分别占25.2%和20.0%。这些替换导致氨基酸疏水性显著增加，而大多数HLA-I分子对疏水性氨基酸具有结合偏好性(Spearman's ρ=0.76)。值得注意的是，亮氨酸>苯丙氨酸(L>F)替换虽然占10.3%，但由于导致疏水性轻微降低，未显示HLA结合增强效应。

C>U突变增加多数个体的HLA结合肽段数量

在个体基因型水平上，C>U突变对99.58%的个体产生正向效应，即增加肽段-HLA复合物数量。虽然HLA-B位点有29.55%的个体显示结合减少，但HLA-A和HLA-C位点的正向效应补偿了这一影响。地域分析显示，东亚和南亚人群的HLA基因型在结合增益方面表现最为显著，其中HLA-A24:02、HLA-C14:02和HLA-B*51:01等位基因是主要贡献者。

C>U突变产生免疫原性病毒表位

实验验证表明，C>U突变肽段在体外结合测定中表现出更强的HLA结合能力(AUC=0.85)。更重要的是，这些突变肽段在14名HLA匹配供体的PBMC实验中，能够更有效地激活CD8+T细胞(CD25+细胞比例显著升高)。这些结果证实C>U突变确实产生了具有免疫原性的病毒肽段。

增强的C>U突变肽段呈现能力影响COVID-19严重程度

基于英国生物银行队列的临床数据分析显示，携带HLA结合增益较低的个体发展成重症COVID-19的风险显著更高(优势比=1.12)。这一关联在调整了年龄、性别、基础疾病等混杂因素后仍然显著，表明C>U突变相关的免疫识别能力与疾病严重程度存在重要临床联系。

研究结论表明，C>U超突变与HLA-I介导的病毒表位呈现之间存在功能联系，这可能是古代RNA病毒大流行进化结果的表现。尽管C>U突变通过增加肽段疏水性而增强免疫识别，但系统发育分析显示这些突变大多对病毒适应度产生负面影响，说明其积累主要受突变压力而非正向选择驱动。

该研究的重大意义在于首次系统揭示了病毒突变偏好与宿主免疫系统之间的协同演化关系。特别是发现东亚和南亚人群的HLA基因型对C>U突变肽段呈现具有优化特征，这可能反映了该地区历史上RNA病毒频繁爆发留下的进化印记。这一发现不仅为理解病毒-宿主协同进化提供了新视角，也为未来疫苗设计和精准免疫治疗提供了重要理论基础。