基于多尺度功能影像的颞叶癫痫个体化生物标志物研究：一项多中心规范建模与结构-功能耦合分析

《Nature Communications》：Personalized biomarkers of multiscale functional alterations in temporal lobe epilepsy

本研究针对颞叶癫痫(TLE)患者脑功能改变的个体异质性难题，通过多中心队列(n=625)开展基于静息态功能磁共振(rs-fMRI)的规范建模，首次系统绘制了TLE患者个体水平的多尺度功能偏差图谱。研究发现功能异常分布虽具异质性但集中于内侧颞叶，且异常传播受结构连接组架构约束，白质微结构(FA/MD)是功能改变的关键预测因子。机器学习模型在TLE鉴别(AUC=0.77)、致痫灶定侧(AUC=0.74)和术后预后预测(AUC=0.64)中表现出临床转化潜力，为癫痫精准诊疗提供了新范式。

　　

颞叶癫痫（Temporal Lobe Epilepsy, TLE）作为成人最常见的药物难治性癫痫类型，长期以来面临诊疗精准化的挑战。尽管手术切除是潜在根治手段，但受限于个体间显著的脑异常异质性，仅少数患者能获得手术治疗机会。传统神经影像研究多采用病例-对照组比较策略，虽成功揭示了TLE群体水平的典型特征（如内侧颞叶萎缩与过度兴奋），却难以捕捉个体患者独特的病理改变模式。这种“一刀切”的研究范式，成为发展个体化生物标志物的主要瓶颈。随着多模态磁共振成像（MRI）技术的成熟，如何通过整合脑结构与功能信息，在个体层面量化TLE的神经异常，并预测手术疗效，成为领域内亟待突破的关键科学问题。

在此背景下，由Ke Xie、Boris C. Bernhardt等学者领衔的国际研究团队，在《Nature Communications》发表了题为“Personalized biomarkers of multiscale functional alterations in temporal lobe epilepsy”的重要研究。该研究整合了来自3个癫痫中心的4个独立数据集，共纳入625名参与者（282例TLE患者、298名健康对照和45例颞叶外局灶性皮质发育不良患者），构建了目前规模最大的TLE多中心静息态功能磁共振（rs-fMRI）队列。研究人员创新性地采用规范建模（Normative Modeling）技术，通过建立年龄/性别校正的健康人群脑功能百分位参考模型，首次在个体水平系统量化了TLE患者三个空间尺度的功能指标偏差：信号时间变异性（Signal Variability, SV，局部尺度）、区域同质性（Regional Homogeneity, ReHo，区域尺度）和节点强度（Node Strength, NS，全局尺度）。每个患者的功能特征被转化为W值（W-score），以识别其偏离正常范围的脑区（|W-score|≥1.96定义为极端偏差）。

关键技术方法包括：1）多中心rs-fMRI数据采用ComBat算法进行站点效应校正，确保数据可比性；2）基于健康对照组建立SV、ReHo、NS的年龄/性别规范模型，计算个体W值；3）利用100名健康成人扩散MRI构建群体结构连接矩阵，分析功能异常的网络传播规律；4）通过多线性回归和优势分析（Dominance Analysis）量化结构（皮质厚度CT、分数各向异性FA、平均扩散率MD）与功能偏差的关联；5）采用支持向量机（SVM）模型评估功能偏差在临床分类、定侧和预后预测中的效用。

区域特异性功能偏差特征

研究发现TLE患者功能偏差广泛存在但空间异质性显著。在全脑皮质层面，SV、ReHo和NS的极端偏差比例中位数分别为5.3%、7.5%和6.4%，其中97%的患者在至少10个脑区存在异常。偏差重叠最高的区域集中于同侧内侧颞叶（11.4%）、壳核（9.9%）和海马（7.1%）。SV异常主要分布于颞、顶、枕叶，NS偏差则在顶叶和岛叶更显著，且同侧半球异常比例更高。短程NS（≤75mm）与长程NS（>75mm）偏差模式高度相关（r=0.54-0.92），但短程NS在双侧前额叶和颞下回更突出，长程NS在同侧岛叶更显著。

功能异常的网络约束机制

研究进一步发现功能偏差的空间分布受结构连接组架构显著约束。脑区的功能偏差程度与其结构连接邻居的平均偏差呈正相关（r=0.27, P_spin<0.001），表明异常沿白质通路传播。疾病核心区（Epicenter）映射显示，同侧内侧颞叶、双侧内侧前额叶/顶叶皮质是主要新皮质核心，而双侧海马、苍白球、伏隔核及同侧尾状核是关键皮下核心。这些核心区作为网络枢纽，其结构连接模式能最佳预测全脑功能异常的空间分布。

结构与功能偏差的耦合关系

通过多模态整合分析，研究发现白质微结构改变是功能异常的主要预测因子。多线性回归模型显示，结构偏差可显著预测功能偏差空间分布（r=0.27, P_spin<0.001）。优势分析表明，平均扩散率（MD）贡献最大（56%），其次为皮质厚度（CT，24%）和分数各向异性（FA，20%），提示浅表白质（Superficial White Matter, SWM）微结构破坏是功能失调的关键基础。

临床转化价值验证

机器学习模型验证了个体化功能偏差的临床应用潜力：1）TLE与颞叶外癫痫鉴别准确率达AUC=0.77；2）致痫灶定侧（左/右TLE）准确率达AUC=0.74；3）对99例手术患者术后发作预测达AUC=0.64。值得注意的是，术后未缓解患者对侧颞叶极端偏差数量显著高于同侧（t=7.03, P_FDR<0.001），提示对侧异常扩展是不良预后的重要指标。此外，病程长度与异常脑区数量呈正相关（r=0.09），伴全身强直-阵挛发作患者偏差更广泛。

本研究通过多中心规范建模，首次系统描绘了TLE患者个体水平的多尺度功能异常图谱，揭示了结构连接组对功能异常传播的约束作用，并明确了白质微结构在结构-功能耦合中的主导地位。研究建立的个体化功能生物标志物框架，不仅为理解TLE异质性提供了新视角，更在临床鉴别诊断、致痫灶定侧和手术预后预测中展现出转化潜力。该研究推动了癫痫影像学从群体水平向个体化精准医疗的范式转变，为发展基于多模态影像的临床决策支持系统奠定了重要基础。未来纵向研究将有助于厘清这些异常的模式演变规律，进一步优化个体化治疗策略。