阿立哌唑停药后D2/3受体可用性的争议：基于[11C]雷氯必利PET成像的药物占据与混杂偏倚分析

《Psychological Medicine》：Comment on ‘Dopamine D2/3 R availability after discontinuation of antipsychotic treatment: a [11 C]raclopride PET study in remitted first-episode psychosis patients’ by de Beer et al. 2025

本刊近期发表了一项关于停药后多巴胺D2/3受体可用性的[11C]雷氯必利PET研究，发现阿立哌唑使用者的纹状体BPND在停药1周后显著低于拮抗剂组及健康对照，并在6-8周后恢复正常。然而，评论者指出，阿立哌唑及其代谢物的长半衰期和高受体亲和力可能导致显著的残留占据，使结果产生偏差。此外，药物转换带来的混杂因素也可能影响复发率分析。该评论呼吁重新评估数据，强调需基于血浆浓度校正受体占据值。

　　

在精神分裂症的治疗中，抗精神病药物的使用至关重要，但停药后的复发风险及神经生物学变化仍是临床关注的重点。多巴胺D2受体（Dopamine D2 Receptor, D2R）是大多数抗精神病药物的主要作用靶点。传统D2受体拮抗剂和部分激动剂（如阿立哌唑）在停药后对受体可用性的影响是否存在差异，这一问题对理解药物作用机制和临床复发预防具有重要意义。然而，由于药物代谢动力学特性不同，尤其是药物半衰期和受体亲和力的差异，可能在停药后的短期内继续影响神经影像学测量结果，导致对受体“真实”可用性的误判。

近期，《Psychological Medicine》发表了de Beer等人题为“Dopamine D2/3R availability after discontinuation of antipsychotic treatment: a [¹¹C]raclopride PET study in remitted first-episode psychosis patients”的研究。该研究试图通过[¹¹C]雷氯必利（[¹¹C]raclopride）正电子发射断层扫描（PET）技术，比较停药后不同抗精神病药物使用者的纹状体D2/3受体可用性。研究发现，在停药1周后，阿立哌唑使用者的纹状体结合电位（BP_ND）显著低于D2受体拮抗剂使用者和健康对照组，而在6-8周后趋于正常化。作者据此认为，所观察到的差异“过于显著，不能仅归因于残留阿立哌唑的作用”。然而，这一结论受到了评论作者Martin Korsbak Madsen的质疑。

评论指出，阿立哌唑及其活性代谢物去氢阿立哌唑具有较长的半衰期（分别为75小时和94小时）和极高的D2受体亲和力。在停药仅1周（相当于1.8-2.2个半衰期）后进行PET扫描，即使血药浓度较低，仍可能产生显著的受体占据。研究中两名阿立哌唑使用者在扫描时仍可检测到血药浓度（12和13 ng/mL），据此估算的受体占据率高达49%和51%。这意味着真实的BP_ND值应为当前报告值的两倍左右。此外，对于其余四名血药浓度“未检测到”的受试者，由于未报告检测下限，无法排除低浓度药物对受体可用性的影响。评论还提到，去氢阿立哌唑的检测情况也未明确，进一步增加了结果的不确定性。

除了药物占据问题，混杂偏倚也可能影响研究结论。研究发现，既往使用拮抗剂的患者复发率高于阿立哌唑使用者，但研究中未提供药物转换信息。由于阿立哌唑因其较好的副作用谱常作为首选药物，若疗效不足或出现不耐受反应，患者可能转而使用D2受体拮抗剂。这种选择性转换可能导致两组患者在复发风险上存在系统性差异，进而影响BP_ND与复发率的关联分析。

为开展上述研究，de Beer等人采用了以下关键技术方法：使用[¹¹C]雷氯必利进行PET成像，定量评估纹状体D2/3受体的结合电位（BP_ND）；研究对象为缓解期首发精神病患者，分为阿立哌唑使用者、D2受体拮抗剂使用者及健康对照组；在停药1周和6-8周后分别进行PET扫描，并监测血浆药物浓度以评估残留占据。

研究结果

停药1周后阿立哌唑使用者的BP_ND显著降低

通过[¹¹C]雷氯必利PET扫描发现，阿立哌唑组在停药1周后的纹状体BP_ND低于拮抗剂组和健康对照组。作者认为该差异超出了残留药物所能解释的范围。

BP_ND在6-8周后趋于正常化

在停药6-8周后的第二次扫描中，阿立哌唑组的BP_ND值上升至与健康对照组相近水平，提示受体可用性随时间恢复。

复发率在不同药物组间存在差异

研究显示，拮抗剂使用者的复发率高于阿立哌唑使用者，但未控制药物转换等混杂因素。

讨论与结论

本评论指出，de Beer等人的研究在方法上存在重要局限，可能显著高估了阿立哌唑对受体可用性的长期影响。药物残留占据和未控制的混杂因素使主要结论的可靠性存疑。建议通过可用血浆浓度数据对BP_ND进行占据校正，以更准确地反映停药后D2/3受体的真实可用性。该批评对理解部分激动剂与拮抗剂在停药阶段的神经生物学差异具有重要启示，也为未来研究设计提供了方法学参考。