营养不良与肠道通透性的相互关联：成人系统综述与证据评估

《Nutrition Research Reviews》：The interrelationships between malnutrition and intestinal permeability in adults: a systematic review and critical appraisal of current evidence

本刊推荐：为解决营养不良与肠道通透性(IP)相互关联机制不明确的问题，研究人员系统综述了截至2024年6月的16项研究。结果表明，营养不良患者普遍存在IP增加，涉及多种疾病（如厌食症、癌症）和场景（医院/社区）。该研究强调了标准化评估工具和干预策略开发的紧迫性，对改善患者临床结局具有重要意义。

　　

在我们身体的深处，有一道至关重要的防线——肠道屏障。它如同一位精明的海关官员，严格调控着营养物质吸收，同时阻挡有害物质入侵。这道防线的完整性取决于肠道通透性（Intestinal Permeability, IP）。当IP增加，即出现"肠漏"现象时，细菌毒素等有害物质便可趁虚而入，引发全身性炎症反应。而营养不良——这种由于营养摄入不足、吸收或利用障碍导致的身体组成和功能改变的状态——是否会破坏这道关键防线，进而形成恶性循环？这正是当前营养学与胃肠病学交叉领域亟待解答的核心问题。

尽管临床观察提示营养不良患者常伴随肠道屏障功能受损，但两者间的确切关联缺乏系统评估。不同研究使用的营养不良诊断标准和IP检测方法各异，使得证据碎片化，难以得出明确结论。为此，发表在《Nutrition Research Reviews》上的这篇系统综述，首次全面梳理了成人营养不良与IP关联的现有证据，旨在揭示其中的规律，并指明未来研究方向。

研究人员采用了系统性的文献检索策略，检索了PubMed、Scopus和Web of Science等数据库截至2024年6月的文献。他们严格遵循PRISMA指南，并使用PECOS框架（人群、暴露、对照、结局、研究设计）来明确纳入标准。研究聚焦于成年人（≥18岁）中诊断为营养不良或有营养不良风险的个体，并以IP增加作为主要结局。文献筛选和质量评价由两名研究者独立完成，并使用美国国立卫生研究院（NIH）的研究质量评估工具进行方法学质量分析。最终，共有16项研究符合纳入标准，这些研究涵盖了社区人群、住院患者以及特定疾病患者（如神经性厌食症、癌症、肝硬化等）。研究人员从这些研究中提取了关于研究设计、参与者特征、营养不良评估工具、IP评估方法以及主要结果的数据。

3.1 研究选择

初始检索共获得2310篇文献，去除重复后剩余1298篇。经过标题和摘要筛选，以及全文评估，最终有16项研究被纳入本系统综述。

3.2 研究特征

纳入的16项研究发表时间跨度为1996年至2022年，包括9项病例对照研究、3项横断面研究、2项前瞻性队列研究、1项临床试验和1项随机对照试验。研究共涉及1169名受试者，年龄范围21-81岁，BMI范围13.5-26.5 kg/m²。研究人群多样，包括社区自由生活个体、住院患者（含ICU患者）、神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）患者、肝硬化患者、癌症患者和功能性消化不良患者。其中9项研究包含了营养状况良好的对照组（共347人）。

营养不良的评估工具呈现高度异质性，包括体重指数（BMI）、营养风险指数（NRI）、主观整体评估（SGA）、患者生成的主观整体评估（PG-SGA）、微型营养评估（MNA）、营养风险筛查2002（NRS-2002）以及基于体重丢失或理想体重的标准等。

IP的评估方法也多种多样，最常用的是乳果糖/甘露醇比值（Lactulose:Mannitol ratio, L:M ratio），其他方法包括测定血浆连蛋白（Zonulin）、肠道脂肪酸结合蛋白（I-FABP）、二胺氧化酶（DAO）、尿中蔗糖和糖精排泄量、血清抗体（如抗麦胶蛋白和β-乳球蛋白抗体）、血浆内毒素以及直接的组织学检查（如绒毛高度、隐窝深度）。

3.3 报告质量

使用NIH质量评估工具发现，16项研究中没有一项被评为"好"的质量，10项为"一般"，6项为"差"。常见的局限性包括未能充分处理潜在混杂因素、缺乏样本量估算或统计效力的描述等。

3.4 社区自由生活营养不良个体的肠道通透性

两项研究关注社区个体。Fahim等人发现，营养不良个体（BMI < 18.5 kg/m²）的粪便肠道健康生物标志物（髓过氧化物酶MPO、新蝶呤NEO、α-1抗胰蛋白酶AAT）水平升高，且视黄醇结合蛋白4（RBP4）与这些标志物呈负相关，提示IP增加和肠道炎症。然而，Hendriks等人对老年人（中位年龄81岁）的研究发现，营养不良状态与步行试验和混合餐后血浆I-FABP水平的变化（作为肠道完整性指标）无显著关联，这可能与评估方法和人群特征差异有关。

3.5 神经性厌食症患者的肠道通透性

三项研究涉及AN患者，结果存在矛盾。Grigioni等人发现限制型AN患者的尿L:M比值（0-5小时和5-24小时）高于健康对照，但血浆连蛋白和尿糖精排泄无差异，且短期营养恢复后屏障标志物无改善。相反，Monteleone等人报道AN患者的L:M排泄减少且乳果糖排泄时间改变。Takimoto等人则发现限制型AN患者的血浆DAO水平（反映黏膜完整性）低于暴食/清除型AN患者和健康对照。这些差异可能与AN亚型、BMI严重程度和IP评估方法不同有关。

3.6 住院营养不良/营养耗竭患者的肠道通透性

六项研究评估了住院患者。Welsh等人和Van Der Hulst等人的研究均发现，根据SGA或身体成分标准判定的营养不良/营养耗竭患者，其L:M比值显著高于营养良好的对照。Reynolds等人发现营养不良风险高的患者更易出现抗麦胶蛋白和β-乳球蛋白抗体。在ICU患者中，Eslamian等人发现血浆内毒素和连蛋白水平随着营养风险（NUTRIC评分）增加而升高，尤其在谷氨酰胺缺乏的患者中，这两种标志物是高风险营养风险的预测因子。然而，Hulsewè的两项研究未发现营养耗竭与基线L:M比值相关，并且含谷氨酰胺的肠外营养支持也未改善IP或肠道形态。

3.7 患有其他疾病的营养不良/有营养不良风险患者的肠道通透性

在功能性消化不良患者中，Hossain等人观察到营养不良个体存在明显的肠道黏膜组织学改变，如绒毛部分萎缩、隐窝增生和固有层细胞浸润。在癌症患者中，结果不一。Kanwar等人发现上消化道癌患者术前IP与营养状态无关，但术后第7天严重营养不良组L:M比值显著升高。Zhao等人则报道，胃癌老年患者术前I-FABP和D-乳酸水平随营养不良严重程度（由MNA和NRS-2002评估）增加而升高，且这些IP标志物与营养指标（白蛋白、前白蛋白、BMI）显著相关。在肝硬化患者中，Liboredo等人未发现营养不良与IP（L:M）相关，而Norman等人则报告营养不良患者的L:M比值高于营养良好的患者。

4. 讨论

本系统综述的综合分析表明，尽管研究方法存在异质性，但大多数证据支持严重营养不良与IP增加之间存在关联。这种关联在不同人群（社区、医院）和疾病背景（AN、癌症、肝硬化）下均被观察到，提示营养不良可能通过多种机制损害肠道屏障功能，例如减少紧密连接（Tight Junction, TJ）蛋白（如claudin, occludin）的表达、改变肠道菌群、减少黏液产生等。IP增加可能导致细菌产物如脂多糖（LPS）易位入血，激活免疫细胞（如通过Toll样受体4, TLR4），引发全身性炎症反应，进而可能加剧营养不良，形成恶性循环。

然而，研究间的异质性限制了得出确定性结论的能力。营养不良评估工具的多样性（BMI、SGA、MNA、体重丢失等）和IP测量方法的差异（L:M比值、生物标志物如I-FABP、连蛋白、DAO、抗体、组织学等）是主要挑战。例如，连蛋白作为IP标志物的有效性仍在争论中。此外，神经性厌食症研究的结果不一致，突出了考虑疾病亚型和具体IP测量方法的重要性。

尽管存在局限性，本综述强调了在临床实践中关注营养不良患者肠道健康的重要性。IP增加可能是营养不良相关并发症（如感染、炎症加重、预后不良）的一个重要介导因素。未来的研究需要采用标准化的营养不良诊断标准和IP评估方法，整合更全面的生物标志物组（包括肠道菌群分析），并进行更长时间的随访，以阐明因果关系，并评估营养干预（如特定氨基酸补充，例如谷氨酰胺）在恢复肠道屏障功能方面的效果。

总之，这项系统综述为理解营养不良与肠道屏障功能障碍之间的复杂关系提供了重要的当前证据概览。它指出，虽然关联存在，但迫切需要更高质量、方法学统一的研究来确认这种关系并揭示其潜在机制。这些努力将有助于开发针对性的策略，通过保护和修复肠道屏障来预防和管理营养不良的并发症，最终改善患者的临床结局和生活质量。