针对巨噬细胞的免疫细胞因子利用髓系细胞、T细胞和NK细胞的协同作用进行癌症免疫治疗

《Cell》：Macrophage-targeted immunocytokine leverages myeloid, T, and NK cell synergy for cancer immunotherapy

TREM2靶向的免疫细胞激活剂MiTEs通过双重机制调控肿瘤免疫微环境，有效增强CD8+ T细胞和NK细胞活性，同时降低毒性。

　　

亮点

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?MiTEs是一种新型的针对髓系的免疫细胞因子前药，用于癌症免疫治疗

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TREM2拮抗剂和TAM蛋白酶激活的IL-2能够重新调节髓系-淋巴系免疫

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?MiTEs能够重塑肿瘤微环境（TME），增强CD8⁺ T细胞和NK细胞的细胞毒性

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?患者来源的肿瘤片段证实了MiTEs的活性及其与αPD-1的协同作用

总结

表达髓系检查点TREM2的肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是肿瘤微环境（TME）中的关键免疫抑制细胞，它们促进肿瘤进展并导致癌症患者的预后不良。由于TAMs的关键作用，它们已成为免疫治疗的有希望的目标。然而，目前的针对TAMs的单一疗法效果有限，这突显了需要采用多种免疫机制联合治疗的必要性。在这里，我们开发了针对髓系的免疫细胞因子和天然杀伤细胞（NK）/T细胞增强剂（MiTEs），利用髓系和淋巴系的协同作用进行免疫治疗。MiTEs是一种具有肿瘤特异性激活作用的“跨”效应免疫细胞因子，通过TREM2拮抗作用双重靶向TAMs和淋巴细胞，并通过白细胞介素（IL）-2激活细胞毒性效应细胞。为了避免脱靶毒性，MiTEs包含一个IL-2掩蔽结构，该结构会被TAM特异性蛋白酶切割。在临床前肿瘤模型中，MiTEs通过广泛的免疫重编程显著增强了TAM、T细胞和NK细胞的活性，显示出治疗实体瘤的巨大潜力，同时将毒性降到最低。

图形摘要