综述：用于实体瘤的CAR-T细胞疗法：HIF-1α作为一种潜在的增强策略

《Autoimmunity》：CAR-T cell therapy for solid tumors: HIF-1α as a potential enhancement strategy

CAR-T细胞治疗在实体瘤中因肿瘤微环境（TME）的免疫抑制和代谢异常受限，HIF-1α通过调控T细胞代谢重编程（如抑制OXPHOS、增强 glycolysis）维持其活性，同时影响免疫检查点分子表达和共刺激受体上调，从而增强抗肿瘤效应，但可能引发细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性。

　　在癌症治疗领域，近年来，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法因其在血液系统恶性肿瘤中的显著疗效而受到广泛关注。然而，这一疗法在实体瘤中的应用仍面临诸多挑战，主要源于实体瘤微环境（TME）的复杂性和免疫抑制特性。实体瘤微环境通常表现出缺氧、酸中毒和营养缺乏等特征，这些条件不仅限制了CAR-T细胞的浸润能力，还削弱了其持久性和效应功能。因此，探索如何克服这些障碍，成为推动CAR-T细胞疗法向实体瘤治疗领域拓展的关键课题。

HIF-1α（缺氧诱导因子1α）作为一种核心的细胞适应性调控因子，在应对缺氧环境时发挥着重要作用。HIF-1α不仅调控肿瘤细胞的代谢重编程，还在免疫细胞的功能调节中占据重要地位。研究表明，HIF-1α在维持T细胞代谢适应性、增强其抗肿瘤活性方面具有深远影响。在实体瘤微环境中，HIF-1α通过促进糖酵解途径的代谢重编程，抑制氧化磷酸化（OXPHOS），从而为T细胞提供稳定的能量来源，同时减少线粒体活性氧（ROS）的积累，从而延缓T细胞的耗竭状态，增强其持续杀伤肿瘤细胞的能力。这种代谢适应性的提升，使得CAR-T细胞能够在缺氧环境下保持较高的存活率和抗肿瘤效力。

在实体瘤的免疫微环境中，T细胞的浸润能力受到多种因素的限制。肿瘤组织的异常血管生成、致密的细胞外基质（ECM）以及免疫抑制信号的释放，构成了物理和生物学上的双重屏障。这些因素共同作用，导致CAR-T细胞难以有效进入肿瘤组织，进而影响其抗肿瘤效果。此外，肿瘤细胞分泌的免疫抑制因子，如转化生长因子-β（TGF-β）、白细胞介素-10（IL-10）和前列腺素E2（PGE2），能够直接抑制CAR-T细胞的激活、增殖和细胞毒性功能，进一步削弱治疗效果。因此，如何在维持CAR-T细胞功能的同时，克服这些免疫抑制因素，成为当前研究的热点。

HIF-1α在T细胞代谢调节中的作用尤为关键。在缺氧条件下，HIF-1α能够促进T细胞向糖酵解代谢模式的转换，提高其对低氧环境的适应能力。这种代谢转变不仅有助于维持T细胞的ATP生成，还能增强其在肿瘤微环境中的生存能力。此外，HIF-1α通过调控关键代谢酶的表达，如葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和己糖激酶2（HK2），进一步优化T细胞的能量供应和代谢效率。在一些实验研究中，研究人员发现，当HIF-1α被稳定表达时，T细胞的代谢适应性显著增强，其在肿瘤微环境中的持久性和杀伤能力也随之提升。例如，在一项针对VHL基因缺失的小鼠模型研究中，HIF-1α的稳定表达显著增强了CD8+ T细胞的浸润能力，并促进了组织驻留记忆T细胞（Trm细胞）的形成，从而提高了抗肿瘤效果。

除了代谢调节，HIF-1α还对T细胞的增殖、分化和效应功能产生深远影响。在T细胞激活过程中，HIF-1α能够调控多种共刺激分子和免疫检查点受体的表达，如CD137（4-1BB）、GITR和PD-1等。这些分子的表达水平直接影响T细胞的激活状态和抗肿瘤能力。研究显示，HIF-1α的稳定表达不仅能够增强T细胞的共刺激信号传递，还能提高其细胞毒性分子（如穿孔素和颗粒酶）的表达水平，从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。同时，HIF-1α还通过促进T细胞的迁移和驻留能力，帮助其更有效地进入和持久存在于肿瘤组织中，形成更强大的抗肿瘤反应。

HIF-1α的调控作用在CAR-T细胞疗法中也展现出广阔的应用前景。通过基因工程手段，如CRISPR技术敲除VHL或PDH基因，可以在体外培养过程中稳定HIF-1α的表达，从而增强CAR-T细胞的代谢适应性和抗肿瘤活性。这种策略已被证实能够在多种实体瘤模型中显著提升CAR-T细胞的治疗效果，同时减少其在正常组织中的非靶向毒性。例如，在一项针对结直肠癌和非小细胞肺癌的临床试验中，使用HIF-1α稳定表达的CAR-T细胞治疗，不仅显示出良好的安全性和抗肿瘤活性，还表现出对高剂量治疗的良好耐受性。这些结果为HIF-1α在CAR-T细胞疗法中的应用提供了坚实的实验基础。

然而，HIF-1α的工程化应用也伴随着一定的风险和挑战。一方面，HIF-1α的持续表达可能导致CAR-T细胞的过度激活，从而增加细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）的发生率。CRS是由于CAR-T细胞大量释放促炎性细胞因子（如IL-6、IFN-γ和TNF-α）引起的全身性炎症反应，而ICANS则与CAR-T细胞穿透血脑屏障（BBB）并进入中枢神经系统（CNS）有关。因此，在设计HIF-1α增强的CAR-T细胞疗法时，必须充分考虑这些潜在的副作用，并通过精确的调控机制来降低其发生风险。例如，采用条件性表达系统，将HIF-1α的表达限制在缺氧肿瘤微环境中，可以有效减少系统性毒性，同时保持其在肿瘤组织中的高效作用。

此外，HIF-1α的异常激活可能对肿瘤微环境产生复杂的调控效应。一方面，HIF-1α能够促进肿瘤细胞的代谢适应性，使其在缺氧条件下保持增殖和存活能力；另一方面，它也可能通过增强免疫抑制分子（如PD-L1）的表达，进一步削弱CAR-T细胞的抗肿瘤效果。因此，在利用HIF-1α提升CAR-T细胞功能的同时，还需要关注其对肿瘤微环境的潜在影响，避免形成新的免疫逃逸机制。例如，HIF-1α的持续表达可能导致肿瘤血管系统的异常增生，从而改善肿瘤的血供，但同时也可能促进肿瘤的转移和免疫逃逸，形成“双刃剑”效应。

为了最大化HIF-1α增强CAR-T细胞疗法的临床价值，科学家们正在探索多种策略，以实现其功能的精准调控。例如，结合HIF-1α稳定表达与免疫检查点阻断（ICB）疗法，可以形成更持久的抗肿瘤免疫反应。此外，开发具有安全开关的CAR-T细胞，使其在特定条件下激活或抑制HIF-1α的表达，有助于平衡治疗效果与安全性。同时，通过实时监测治疗过程中的毒性反应，可以及时调整治疗方案，确保患者的安全和疗效。

综上所述，HIF-1α在CAR-T细胞疗法中扮演着至关重要的角色。它不仅通过调控T细胞的代谢适应性，增强了其在实体瘤微环境中的生存和杀伤能力，还通过影响T细胞的迁移、分化和效应功能，提高了治疗的持久性和广谱性。然而，HIF-1α的工程化应用仍需进一步研究，以确保其在提升治疗效果的同时，能够有效规避潜在的毒副作用。未来，随着对HIF-1α调控机制的深入理解，以及对CAR-T细胞功能的精准优化，HIF-1α增强的CAR-T细胞疗法有望成为实体瘤治疗的重要突破方向，为更多患者带来希望。