一种长效抗人MASP-2抗体的特性研究：用于治疗与补体相关的疾病

《Journal of Inflammation Research》：Characterization of a Long-Acting Anti-Human MASP-2 Antibody for the Treatment of Complement-Related Diseases

抗MASP-2单抗SHR-2010通过小鼠免疫和CDR人源化技术获得，体外实验显示其抑制补体旁路途径的IC50为6.44 nM，较同类药物OMS721更优，且在猴体内表现出长效药代动力学特征（半衰期达140-226小时），单次静脉给药后可持续抑制旁路途径408小时。小鼠急性肾损伤模型证实其衍生物ER011-11165能显著降低血肌酐和尿蛋白/肌酐比值。非临床毒理学研究显示安全性良好，支持临床转化。

　　补体系统是先天免疫系统的重要组成部分，对于协调宿主防御和调节炎症反应具有关键作用。然而，补体系统的过度激活在多种炎症性疾病和罕见病的发病及进展中扮演了致病性角色。补体激活途径包括经典途径、凝集素途径和替代途径，其中凝集素途径作为核心机制之一，其关键启动酶——甘露聚糖结合凝集素相关丝氨酸蛋白酶-2（MASP-2）的失调与从IgA肾病（IgAN）到造血干细胞移植相关血栓性微血管病（HSCT-TMA）等多种疾病密切相关。因此，开发针对MASP-2的抗体药物成为治疗相关疾病的一种潜在策略。

本研究中，我们成功开发了一种新型的全人源单克隆抗体——SHR-2010。该抗体通过使用重组人MASP-2蛋白对小鼠进行免疫，随后进行抗体人源化处理而获得。SHR-2010在体外实验中显示出对凝集素途径激活的显著抑制能力，并在非人灵长类动物中展现出良好的药代动力学（PK）和药效动力学（PD）特性。此外，我们还开发了SHR-2010的替代抗体ER011-11165，并在脂多糖（LPS）诱导的急性肾损伤小鼠模型中验证了其有效性。研究结果显示，ER011-11165能够显著减轻LPS引发的肾毒性，进一步支持SHR-2010在体内可能具有治疗潜力。

在非人灵长类动物中，SHR-2010表现出较高的皮下生物利用度和较长的半衰期，这为临床应用提供了重要依据。具体而言，单次静脉注射5 mg/kg剂量的SHR-2010，在408小时后仍能维持65.8–80.1%的凝集素途径抑制效果，远超OMS721（narsoplimab）的336小时。这些结果表明，SHR-2010在抑制凝集素途径方面具有持久性，这使其在治疗补体介导的炎症性疾病方面展现出良好的前景。同时，非临床毒理学评估也显示SHR-2010具有良好的安全性，这为其进一步的临床研究奠定了基础。

在药代动力学和药效动力学研究中，我们发现SHR-2010在非人灵长类动物中表现出剂量依赖性的药代动力学特征。与OMS721相比，SHR-2010在猴子中的半衰期更长，达到140.4至226.3小时，而OMS721的半衰期约为3至8天。这种特性不仅有助于维持靶点的持续结合，还为患者提供了更方便的给药方式。通过皮下注射，SHR-2010的生物利用度高达104.5%，这为临床应用提供了可行性，相较于需要频繁静脉注射的OMS721，可能显著提高患者的依从性。

为了更全面地评估SHR-2010的药效和安全性，我们进行了多次剂量的毒性研究。在26周的实验中，SHR-2010分别以5 mg/kg（皮下）和20 mg/kg（静脉）剂量进行给药，总剂量达到27次。结果显示，无论采用哪种给药方式，SHR-2010均未引发显著的不良反应，包括临床观察、血液学、临床化学、补体水平、免疫复合物（CIC）以及组织病理学等方面的异常。这些数据表明，SHR-2010在重复给药的情况下具有良好的安全性，没有显示出明显的免疫毒性。

此外，我们还评估了SHR-2010对凝集素途径的特异性。在体外实验中，SHR-2010对人和猴的MASP-2表现出强效的抑制作用，而对小鼠的MASP-2则显示出较弱的结合能力。这一特性使得SHR-2010在体内具有选择性地抑制凝集素途径的潜力，而不会干扰经典途径或替代途径的正常功能。因此，SHR-2010在治疗补体系统相关疾病时，可能比广谱补体抑制剂（如eculizumab）具有更低的临床感染风险。

在IgAN的治疗领域，当前主要依赖于针对替代途径的药物，如诺华公司的iptacopan。然而，凝集素途径作为IgAN的重要驱动因素，仍缺乏有效的靶向治疗手段。本研究中，我们发现SHR-2010在体外和体内均表现出对凝集素途径的显著抑制作用，这可能使其成为iptacopan的有力补充。特别是在对iptacopan治疗无效的患者中，SHR-2010可能提供新的治疗选择。

在临床试验设计方面，OMS721在IgAN的III期试验中未能达到预期效果，这可能与试验设计中的某些因素有关。例如，OMS721的治疗周期较短，且主要终点的检测时间较晚，这可能影响其疗效的评估。相比之下，SHR-2010在非人灵长类动物中表现出更长的半衰期和更持久的药效，这为优化临床试验设计提供了重要参考。此外，本研究还指出，选择更稳定的临床终点（如尿蛋白：肌酐比值）可能有助于提高试验的准确性和可靠性。

综上所述，SHR-2010作为一种新型的全人源抗MASP-2单克隆抗体，在体外和体内均展现出优异的药效和良好的安全性。其对凝集素途径的强效和持久抑制作用，以及对小鼠急性肾损伤模型的有效性，表明其在治疗补体介导的炎症性疾病方面具有巨大潜力。此外，SHR-2010的药代动力学特性，使其在临床应用中具有更便捷的给药方式和更长的治疗间隔，这可能提高患者的依从性和治疗效果。目前，SHR-2010已在我国启动了针对IgAN患者的II期临床试验，进一步验证其在人体中的安全性和有效性。

本研究不仅为补体系统的深入理解提供了新的视角，也为开发针对特定补体途径的靶向治疗药物提供了重要的科学依据。随着对补体系统在多种疾病中的作用机制的不断探索，未来有望开发出更多针对不同补体途径的特异性药物，从而为临床治疗提供更多选择。同时，针对不同疾病背景的患者，优化药物的给药方式和试验设计，也将有助于提高治疗的成功率和患者的生存质量。SHR-2010的研究成果为这一领域的发展注入了新的活力，也为其成为新一代补体抑制剂奠定了坚实的基础。