基于肠道微生物群预测炎症性肠病患者治疗后的复发风险

《Journal of Inflammation Research》：Predicting Risk of Post-Treatment Relapse in Patients with Inflammatory Bowel Disease Based on Intestinal Microbiota

肠道菌群动态与炎症性肠病复发预测的关联性研究显示，复发患者治疗后菌群多样性显著降低，并富集Delftia等菌属，而非复发组则富集Eubacterium_hallii_group等有益菌。随机森林模型基于13个差异菌群和临床指标，测试集AUC达0.861，提示菌群特征可作为复发风险生物标志物。

　　炎症性肠病（Inflammatory Bowel Disease, IBD）是一类慢性肠道炎症性疾病，其复杂发病机制涉及遗传易感性、免疫系统失调、肠道菌群失衡以及环境因素等多重影响。IBD主要包括克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）两种亚型，两者在临床表现和病理特征上存在显著差异。CD通常表现为肠道全层的炎症，而UC则主要影响结肠黏膜。随着全球范围内IBD发病率的上升，其治疗后复发成为临床管理中的重要挑战。研究表明，约55%的患者在停药后会出现复发，其中CD患者的复发中位时间约为32个月，UC患者则为18个月。因此，探索能够有效预测IBD复发的生物标志物和模型，对于改善患者预后和优化治疗策略具有重要意义。

当前的治疗手段主要集中在抑制过度活跃的免疫反应和调节炎症，但这些方法在很大程度上忽视了肠道菌群在疾病发展和复发中的作用。IBD患者与健康人群相比，普遍存在肠道菌群α多样性下降、致病菌丰度增加以及微生物代谢产物的显著变化。这些变化可能与肠道屏障功能受损、免疫耐受破坏以及炎症因子的异常表达有关。因此，肠道菌群的结构和功能变化被认为可能是IBD复发的重要诱因之一。

本研究旨在通过分析IBD患者治疗前后肠道菌群的动态变化，探索与复发相关的微生物特征，并构建一个基于随机森林（Random Forest, RF）分类器的预测模型。研究纳入了88名IBD患者（46例UC，42例CD），通过16S rRNA测序技术对治疗前后的粪便样本进行分析。研究结果表明，在治疗前，UC和CD患者的肠道菌群α多样性无显著差异，但其组成存在明显差异。例如，CD患者中富集了如Fusobacterium和Parabacteroides等菌属，而UC患者则富集了Anaerostipes和Enterococcus等菌属。治疗后，α多样性未见显著变化，但β多样性发生了显著变化，其中Akkermansia和Lachnoclostridium等菌属的丰度增加。在维持缓解的患者中，出现了包括Erysipelatoclostridium、Delftia、Tyzzerella、Sphingomonas、Subdoligranulum、Proteus和Enterococcus在内的菌属富集现象，而在复发患者中，Shannon α多样性显著下降，且某些菌属如UCG-002、Odoribacter、Delftia、Flavonifractor和Erysipelotrichaceae_UCG-003的丰度增加。这些结果表明，肠道菌群的组成变化可能在IBD复发中扮演关键角色。

为了进一步验证这些微生物特征的预测价值，研究团队构建了一个基于随机森林算法的分类模型，该模型使用差异丰度的菌属来区分复发与非复发患者。在验证队列中，该模型的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）达到了0.721，而在测试队列中，AUC为0.861，显示出良好的预测性能。这一结果表明，肠道菌群的动态变化可能能够作为IBD复发的潜在生物标志物，为临床风险分层和个体化治疗提供新的思路。

此外，研究还发现治疗后差异菌属与临床指标之间存在显著相关性。例如，治疗后患者的血清白蛋白（Albumin, ALB）水平与Enterococcus和Clostridioides的丰度呈正相关，而中性粒细胞与淋巴细胞比值（derived Neutrophil-to-Lymphocyte Ratio, dNLR）与Paraprevotella的丰度存在负相关。这些发现提示，肠道菌群的改变可能不仅影响疾病的进程，还可能与宿主的免疫状态和生理指标相互作用，从而影响复发的风险。然而，由于本研究采用的是横断面设计，因此无法明确这些相关性是微生物变化导致临床变化，还是临床变化反过来影响了微生物组成。因此，未来的研究需要通过纵向研究进一步探讨这种因果关系。

本研究还探讨了将微生物特征与传统临床指标相结合的预测模型的性能。通过整合LEfSe分析中识别的差异菌属和LASSO回归选择的临床指标，构建了一个综合模型，其AUC值在验证队列和测试队列中分别达到了0.676和0.769，表明该模型在预测IBD复发方面具有一定的优势。然而，仅基于临床指标的模型预测性能较低，AUC值仅为0.485和0.489，这说明微生物特征在预测复发方面具有更高的特异性。因此，将微生物标志物与传统临床指标结合，可能有助于更全面地评估复发风险，并为临床决策提供更可靠的依据。

研究团队还指出，尽管当前的发现具有一定的临床意义，但本研究仍存在一些局限性。首先，样本量相对较小（n=88），可能限制了研究结果的统计效力和外推能力。未来的研究需要在更大的患者群体中进行，以增强结果的可靠性，并探索不同IBD亚型或特定治疗方案之间的差异。其次，本研究的模型是在单中心队列中开发和验证的，缺乏独立的外部验证数据集。虽然测试队列中模型的AUC值较高，但在验证队列中其性能稍弱，这提示需要在多中心、前瞻性研究中进一步验证这些微生物标志物的临床适用性。此外，研究中未考虑可能的混杂因素，如饮食模式、生活方式和环境暴露等，这些因素可能会影响肠道菌群的组成和功能。最后，某些菌属如Delftia在肠道菌群中可能也来源于环境，因此需要进一步研究以排除可能的污染因素，并验证这些菌属在疾病复发中的生物学意义。

综上所述，本研究通过分析IBD患者治疗前后肠道菌群的动态变化，揭示了与疾病复发相关的微生物特征，并构建了一个具有较高预测性能的随机森林模型。这些发现为IBD复发的早期预测和干预提供了新的视角，也为未来的微生物干预策略奠定了基础。然而，由于研究设计的局限性，这些结果仍需在更大规模、多中心的研究中进行验证，并进一步探索其在临床实践中的应用价值。未来的研究应关注肠道菌群的多样性、功能及其与宿主免疫系统之间的相互作用，以更深入地理解IBD复发的机制，并开发更精准的预测工具和治疗方法。