基于计算的方法，通过结构药效团建模、虚拟筛选、分子动力学对接、自由能分析、ADMET特性评估以及密度泛函理论（DFT）研究，寻找用于治疗阿尔茨海默病和帕金森病的天然产物衍生的多靶点配体

《SAR and QSAR in Environmental Research》：A computational-based search of natural product derived multi-target ligands for the management of Alzheimer’s and Parkinson’s disease using structure-based pharmacophore modelling, virtual screening, MD docking, free energy analysis, ADMET profiling and DFT studies

阿尔茨海默病和帕金森病的多靶点计算策略筛选天然产物衍生药物，构建靶点 pharmacophore 模型，虚拟筛选254,850化合物后得到55个候选物，其中4个 hits（N1-N4）结合亲和力优于参考药，ADMET分析显示良好药代和血脑屏障穿透特性，DFT研究阐明电子特性，天然产物作为多靶点定向配体（MTDLs）具有治疗潜力。

　　

摘要

神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD），由于其多因素的病理机制以及缺乏有效的治疗方法，已成为全球主要的健康问题。本研究采用了一种综合的多靶点（MT）计算策略，寻找针对AD和PD四个关键靶点（乙酰胆碱酯酶AChE、多巴胺受体D2、单胺氧化酶B（MAO-B）和环氧化酶-2（COX-2）的天然产物衍生物疗法。针对每个靶点构建了基于结构的药效团模型，并经过验证后用于从COCONUT数据库中筛选254,850种化合物，筛选过程严格遵循ADME（吸收、分布、代谢和排泄）原则。药效团匹配得分≥0.6的化合物被纳入候选名单，共获得55个有潜力的候选分子。这些候选分子通过DOCKER算法进行了分子动力学（MD）对接分析，结果表明其中4个化合物（N1–N4）的结合亲和力优于参考药物多奈哌齐（DNP）和沙芬胺（SAF）。结合自由能计算进一步证实了它们的相互作用稳定性。ADMET分析预测这些化合物具有良好的药代动力学特性、能够有效穿透血脑屏障且无毒，其中化合物N1（CNP0388746.0）表现最为突出。此外，密度泛函理论（DFT）研究揭示了这些候选分子的电子结构和反应性特征。总体而言，这种整合的计算机模拟方法强调了天然骨架作为AD和PD治疗药物的多靶点定向配体（MTDLs）的潜力。