基于计算机模拟的代谢物分析及斯科波莱汀衍生物作为CYP3A4调节剂的分子模拟：一种对抗黄曲霉毒素B1生物活化的药物代谢组学策略

《Xenobiotica》：In silico Metabolite Profiling and Molecular Simulation of Scopoletin Derivatives as CYP3A4 Modulators: A Pharmacometabolomic Strategy Against Aflatoxin B1 Bioactivation

Aflatoxin B1 (AFB1)通过CYP3A4激活引发肝癌，通过SmartCYP预测6种scopoletin代谢物并评估其亲脂性，发现Phase I代谢物2与CYP3A4（PDB:1TQN）结合亲和力最强（Vina score:-7.4），分子动力学模拟显示其稳定结合（RMSD<1.0?），与Phe215等残基形成氢键，MM-GBSA预测结合自由能-75kcal/mol，提示可能通过竞争抑制阻断AFB1活化，具有化学预防潜力。

　　

摘要

1. 黄曲霉毒素B₁（AFB₁）是一种强效的肝致癌物。它通过细胞色素P450 3A4（CYP3A4）的代谢作用被激活，生成一种能与DNA发生反应的环氧物质，这种物质与肝癌的发生有关。

2. 使用SmartCYP软件预测了六种斯科波莱汀（scopoletin）代谢物。通过BioTransformer 3.0软件评估了这些代谢物的脂溶性；随后使用CBDock 2软件和CYP3A4（PDB ID：1TQN）进行了分子对接实验。

3. 其中一种I期代谢物表现出最高的结合亲和力（Vina评分：–7.4 kcal/mol），因此被选用于使用Desmond软件和OPLS3e力场进行的100纳秒（ns）分子动力学（MD）模拟研究。

4. 该代谢物在模拟过程中保持了稳定的结合状态（RMSD < 1.0 ?），与Phe215、Phe108和Leu210之间存在超过80%的疏水相互作用，并与Ser119形成了瞬态氢键；MM-GBSA软件预测其结合自由能为–75 kcal/mol。

5. 斯科波莱汀代谢物可能通过结合CYP3A4来竞争性地抑制AFB₁的激活作用，这表明它们在化学预防方面具有潜在的应用价值，但需通过实验进一步验证。