细胞代谢在皮肤伤口愈合中的作用

《Research》：The Role of Cell Metabolism in Skin Wound Healing

皮肤伤口愈合中的代谢重编程机制研究，揭示能量代谢与物质代谢动态变化对免疫调控、细胞增殖及组织重塑的作用，金属离子（Fe/Cu/Mg）和智能生物材料（如含糖水凝胶）通过调控代谢酶活性及信号通路促进愈合，提出多学科技术整合的未来方向。

　　

摘要

由于皮肤是人体最大的器官，皮肤损伤可能会带来重大的社会和经济负担。由于愈合过程涉及炎症、组织增生和重塑等复杂机制，皮肤伤口管理仍然是一个重大挑战。细胞、细胞外基质和细胞因子之间的协调相互作用驱动着组织的再生，而细胞代谢——作为生理活动的重要支柱——则调节着增殖、血管生成、免疫反应和组织再生等关键生物过程。调节代谢途径为传统疗法提供了一种有前景的替代方案。然而，细胞代谢在伤口愈合中的作用尚未完全阐明。进一步探索这些相互作用不仅将为创新治疗奠定坚实的理论基础，还将为促进减少疤痕的再生愈合开辟新的途径，并为临床实践带来新的前景。

引言

由于创伤、疾病发病率和老龄化的影响，皮肤损伤的发生率逐年上升，使得伤口修复成为全球医疗保健的重点 [1,2]。伤口愈合是一个复杂的多阶段过程，依赖于角质形成细胞、成纤维细胞、血管内皮细胞和巨噬细胞的协同作用，以及信号通路和细胞外成分的共同作用，这些因素决定了伤口是再生还是纤维化。细胞代谢作为基本的调节因素，为修复过程提供能量、生物合成前体和信号分子。伤口修复会引发局部和全身性的代谢变化，需要持续补充各种细胞成分、细胞器、磷脂膜、三磷酸腺苷（ATP）和其他必需物质 [3–6]。尽管代谢在伤口愈合中起着重要作用，但其具体机制尚未完全明确，因此需要针对代谢调节对伤口愈合的影响进行深入研究。

葡萄糖和蛋白质等营养物质在支持有效伤口修复中起着关键作用。葡萄糖代谢在愈合过程中会动态调整以满足能量和中间产物的需求 [7），而蛋白质代谢则辅助葡萄糖代谢，支持代谢酶、炎症介质、生长因子和胶原蛋白的合成。蛋白质营养不良会损害胶原蛋白的合成和成熟，因此确保充足的营养摄入对于维持组织完整性至关重要 [8–10。

在晚期急性及慢性伤口中，糖酵解、三羧酸循环（图 1）、谷氨酰胺分解和脂肪酸氧化过程会增强 [11]。糖酵解和谷氨酰胺分解对愈合效率有显著影响，在缺氧或营养受限的受伤微环境中这些过程会被迅速激活，以快速产生ATP，为损伤早期的“紧急修复过程”（如炎症细胞募集和细胞迁移）提供即时能量。相比之下，氧化磷酸化和脂肪酸β-氧化依赖于充足的氧气和完整的线粒体结构，其激活速度较慢。这使得糖酵解和谷氨酰胺代谢成为代谢干预的有希望的目标。从这个角度来看，我们重点介绍了皮肤修复过程中的关键代谢适应机制，这些机制可能为治疗创新开辟新的方向。

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图 1。皮肤伤口愈合中的细胞代谢重编程。ATP，三磷酸腺苷；CoA，辅酶A；TCA，三羧酸；α-KG，α-酮戊二酸；ECM，细胞外基质。

用于代谢调节的生物材料

针对细胞代谢和线粒体功能的创新生物材料在修复大面积伤口（如严重疾病或创伤性损伤造成的伤口）方面具有巨大潜力。无机材料如纳米级氧化钆、碳纳米管和羟基磷灰石通过增强线粒体功能和氧化代谢来促进骨骼代谢和再生 [12]。此外，铁、铜和镁等金属离子在代谢调节中起着重要作用，它们作为酶的辅因子、代谢途径中的催化剂以及在许多细胞代谢反应中的电子受体。铁离子是人体必需的微量元素，在DNA合成、维生素A代谢和神经递质合成中发挥着关键作用 [13]。铜离子是氧化酶和超氧化物歧化酶等蛋白质的组成部分，参与广泛的细胞代谢途径，包括能量代谢、氧化应激反应、血管内皮生长因子分泌和铁代谢 [14]。载铜离子的水凝胶可以调节糖酵解，抑制M1型巨噬细胞的极化，并保护线粒体功能；镁则参与蛋白质合成和ATP的产生 [15]。同样，镁离子也参与蛋白质合成、DNA合成和ATP的产生 [16]。总之，金属离子对代谢调节至关重要。

此外，内源性代谢物（如琥珀酸、果糖1,6-二磷酸和α-酮戊二酸）能够在伤口部位实现代谢调节。陆教授创新设计了一种高能量果糖水凝胶 [17]。这种水凝胶可以在伤口部位调节葡萄糖代谢，有效转化细胞能量，增强ATP合成并加速愈合过程。通过调节关键代谢酶（如己糖激酶、磷酸果糖激酶、异柠檬酸脱氢酶和琥珀酸脱氢酶），可以促进线粒体能量代谢。此外，改善线粒体能量代谢的策略还包括激活AMPK和核因子E2相关因子2信号通路，刺激沉默信息调节因子以维持线粒体功能稳态，以及上调过氧化物酶体增殖激活受体γ共激活因子1-α的表达以促进线粒体生物发生。褪黑素和基本成纤维细胞生长因子等生物活性因子可以保护线粒体，并促进椎间盘和脊髓损伤的修复 [18

总结与展望

代谢重编程通过免疫调节和代谢物传递在伤口修复中起着关键作用，葡萄糖、脂质和氨基酸代谢在加速伤口愈合和减少疤痕方面展现出巨大潜力。然而，目前在这一领域的研究还不够全面，不足以完全应对各种难治性伤口带来的临床挑战。代谢调节通过精确调控能量代谢和物质代谢来协调免疫反应、细胞增殖、血管生成和组织重塑；而代谢失调则会导致慢性伤口。系统分析代谢重编程机制将为代谢调节剂和智能生物材料等靶向干预措施提供依据。来自免疫学和癌症代谢学的跨学科见解提供了宝贵的参考。

伤口微环境中的代谢失衡是愈合受阻的主要驱动因素，其主要表现为能量供应不足和代谢物稳态失调 [19,20]。现有的生物材料缺乏对特定阶段代谢需求的动态适应能力，无法满足复杂的临床需求。未来的创新应整合多学科技术方法，包括合成生物学（工程细菌）、材料信息学（人工智能优化的释放曲线）和微流控技术（个性化敷料），以实现时空上的代谢调节。尽管仍有许多未解决的问题，但揭示基因、分子和敷料技术之间的代谢相互作用将推动治疗的进步。以代谢为中心的方法将减轻无法愈合的伤口负担，在具有挑战性的临床场景中支持组织再生，并改善患者预后，为伤口修复研究和转化医学开辟新的前沿。