来自蝙蝠的猪急性腹泻综合征冠状病毒相关病毒具有潜在的跨物种感染能力

《Journal of Virology》：Swine acute diarrhea syndrome coronavirus-related viruses from bats show potential interspecies infection

本研究分析了中国及东南亚蝙蝠中SADSr-CoV的S蛋白多样性，构建重组病毒并评估其细胞嗜性、器官oid感染及小鼠致病性，发现病毒可分为五类血清型，证实其跨物种传播潜力，为疫苗开发提供依据。

　　近年来，蝙蝠作为多种病毒的自然宿主，其携带的冠状病毒（Coronaviruses, CoVs）对人类健康和动物养殖业构成了重大威胁。其中，猪急性腹泻综合征冠状病毒（Swine Acute Diarrhea Syndrome Coronavirus, SADS-CoV）是一种源自蝙蝠的病毒，自2016年在中国广东省首次爆发以来，已在南方和中部多个省份的猪场中被检测到，并导致了小规模和中等规模的猪腹泻疫情。尽管目前没有持续的区域性流行，但SADS-CoV仍然在传播，并且其遗传多样性引起了对潜在跨物种传播的广泛关注。在这一背景下，科学家们对SADS-CoV及其相关病毒——SADS相关冠状病毒（SADSr-CoVs）进行了深入研究，以评估其对人类和动物的感染潜力及致病性。

本研究聚焦于SADSr-CoVs的遗传特征和功能特性，通过对蝙蝠样本中SADSr-CoV的刺突蛋白（S蛋白）基因进行测序，发现这些病毒在S1区域表现出高度的遗传多样性，而在S2区域则较为保守。基于这些差异，研究人员将这些病毒分为四个亚型，即1A、1B、2A和2B。其中，1A型的病毒在S1-NTD和S1-CTD区域与SADS-CoV具有较高的相似性，而1B型则在S1-CTD区域存在特定的缺失。此外，SADS-CoV和SADSr-CoVs均具有相似的furin切割位点，这一特征可能与其感染宿主细胞的机制相关。

为了进一步探索这些病毒的跨物种感染潜力，研究团队构建了一种具有感染能力的SADS-CoV全长cDNA克隆（rSADS-CoV），并利用其S蛋白替换蝙蝠SADSr-CoV的相应基因，构建了九种重组病毒。这些重组病毒在猪和人来源的细胞系以及人类和猪的类器官中均表现出高效的复制能力，表明它们可能具有广泛的宿主适应性。值得注意的是，某些重组病毒在猪的肠道细胞系中显示出更高的复制效率，而其他病毒则在肺部细胞系中表现出不同的复制特征。这些结果提示，SADSr-CoVs可能不仅影响猪的肠道，还可能感染其他组织，包括肺部和大脑。

为了评估这些病毒的致病性，研究人员在3日龄的小鼠中进行了感染实验。结果表明，携带不同S蛋白的病毒在小鼠体内表现出不同的致病性。其中，某些病毒（如1B型）在感染小鼠后导致了高达100%的死亡率，而其他病毒（如2A型）则表现出较低的致病性。病毒在小鼠体内主要影响大脑，表现出显著的神经细胞坏死和微胶质细胞增多，而在肠道中则仅引起轻微的病理变化。这一现象表明，尽管SADSr-CoVs在体外实验中表现出广泛的细胞适应性，但在体内感染时可能更倾向于影响神经系统。

进一步的中和抗体实验揭示了这些病毒之间的抗原差异。通过对不同病毒株的免疫血清进行交叉中和分析，研究人员发现这些病毒可以被分为至少五个抗原型。其中，1A型和1B型病毒之间表现出一定的交叉中和能力，而2B型病毒则显示出较低的交叉中和活性。此外，2A型病毒与1A型病毒之间也存在一定的交叉中和作用，这可能与它们在S1-NTD区域的高序列相似性有关。这些发现表明，SADSr-CoVs在抗原表位上存在显著差异，这可能影响疫苗的广谱保护效果。

本研究还利用了类器官技术，这是一种能够模拟人体或动物器官组织结构和功能的体外模型。通过将SADS-CoV和SADSr-CoV感染猪和人类的肠道和肺部类器官，研究人员观察到这些病毒在类器官中的复制效率和组织分布特征。结果显示，这些病毒在肠道类器官中表现出更高的复制效率，这可能与其对肠道上皮细胞的亲和力有关。同时，研究还发现，某些病毒在感染后导致了明显的组织损伤，尤其是在大脑和肠道组织中，进一步支持了它们的致病性。

通过这些实验，研究团队揭示了SADSr-CoVs在跨物种传播中的潜在风险。由于蝙蝠是多种病毒的天然宿主，这些病毒可能通过中间宿主（如猪）传播给人类，进而引发新的疫情。此外，研究还强调了监测这些病毒的重要性，尤其是在猪和人类之间的传播风险评估。未来的研究需要进一步探讨这些病毒的致病机制，特别是不同S蛋白在病毒传播和致病性中的作用，以及病毒如何在不同宿主中适应和进化。

研究结果还为疫苗和抗病毒药物的开发提供了重要的线索。由于SADSr-CoVs表现出广泛的宿主适应性，开发一种能够针对多个亚型的广谱疫苗可能是应对未来疫情的关键。此外，通过了解这些病毒的抗原结构，科学家可以设计更有效的疫苗，以诱导宿主产生广泛的中和抗体。同时，抗病毒药物的研发也需要考虑这些病毒的遗传多样性，以确保其对不同亚型的有效性。

总的来说，本研究通过分析SADSr-CoVs的遗传特征、感染能力和致病性，揭示了这些病毒在跨物种传播中的潜在风险。这些发现不仅有助于理解蝙蝠病毒对人类健康和动物养殖业的影响，也为未来的病毒监测和防控策略提供了科学依据。随着对这些病毒的研究不断深入，科学家们有望更好地预测和应对可能的病毒爆发，从而保护人类和动物的健康。