Cathepsin S 通过引发炎症、促进细胞凋亡以及破坏上皮屏障的完整性，加剧了流感引起的肺损伤

《Microbiology Spectrum》：Cathepsin S contributes to influenza-induced lung injury by driving inflammation, promoting apoptosis, and disrupting epithelial barrier integrity

本研究发现猫hepsin S（CTSS）在流感病毒感染中通过促进炎症反应、细胞凋亡和上皮屏障破坏加剧肺损伤。体内实验显示抑制CTSS可减轻炎症和肺损伤而不影响病毒清除。机制研究表明CTSS作为TNF-α信号下游的关键介质，是治疗重症流感的潜在靶点。

　　流感病毒是一种高度传染性的病原体，每年都会在全球范围内引发大量感染，并在某些情况下导致严重的疫情。其引起的疾病通常表现为突发性发热、咳嗽、喉咙痛、肌肉疼痛和疲劳等症状，虽然多数患者能够自愈，但在易感人群中，流感感染可能会迅速进展为严重的并发症，如急性肺损伤（ALI）和急性呼吸窘迫综合征（ARDS），最终导致多器官功能障碍和死亡。尽管流感病毒对宿主造成的病理影响已被广泛研究，但关于其如何引发肺部损伤的分子机制仍不完全清楚。近年来，研究发现某些细胞因子和蛋白酶在流感病毒引发的肺损伤中起着关键作用，其中，组织蛋白酶S（CTSS）在这一过程中显示出重要的调控作用。

CTSS是一种溶酶体中的半胱氨酸蛋白酶，具有独特的结构特征，与其他蛋白酶如组织蛋白酶B（CTSB）和组织蛋白酶L（CTSL）不同。它在较宽的pH范围内保持酶活性，特别是在酸性和中性环境中均具有较高的活性。CTSS的底物包括多种细胞外基质（ECM）成分，如层粘连蛋白、纤维连接蛋白、弹性蛋白和胶原蛋白，以及基底膜中的成分，如硫酸软骨素、硫酸肝素和蛋白聚糖。这些特性使CTSS在组织修复、炎症调节和免疫反应中发挥重要作用。此外，CTSS在抗原呈递过程中也具有重要作用，近年来被发现可能参与某些病毒感染的病理过程。

本研究旨在探讨CTSS在流感病毒感染引发急性肺损伤中的作用。通过一系列实验，研究者发现流感病毒感染会导致CTSS在小鼠肺部中表达和活性显著升高，这种变化与感染剂量和时间密切相关。在细胞水平上，CTSS的表达和活性同样受到流感病毒感染的影响，且CTSS的敲低可以显著减少炎症因子的产生、细胞凋亡和上皮屏障的破坏。值得注意的是，尽管CTSS在流感病毒的复制过程中没有直接的作用，但它通过促进炎症反应和细胞凋亡间接加剧了肺损伤。

在体内实验中，研究人员使用CTSS抑制剂LY3000328对感染流感病毒的小鼠进行干预，结果显示，这种抑制剂显著降低了肺部炎症反应，减轻了疾病严重程度，并提高了小鼠的存活率。尽管病毒载量并未明显减少，但小鼠的体重变化和生存状况明显改善。此外，体外实验进一步验证了CTSS在A549细胞中的作用，CTSS的敲低不仅减少了细胞凋亡，还提高了上皮屏障的完整性。这些发现表明，CTSS在流感病毒感染引发的肺损伤中扮演着核心角色，可能成为针对严重流感的宿主导向治疗策略的重要靶点。

CTSS的活动不仅限于溶酶体，它还会在感染后期从溶酶体中释放到细胞质中，进而促进细胞凋亡。通过检测乳酸脱氢酶（LDH）的释放和TUNEL染色，研究者发现CTSS的敲低显著减少了由流感病毒引发的细胞死亡。同时，CTSS的活性增加与细胞凋亡标志物如PARP1的切割密切相关。此外，CTSS还可能通过破坏上皮屏障完整性，导致细胞间连接受损，从而加剧肺部病理变化。通过在人气道类器官模型中进行实验，研究者进一步证实了CTSS对上皮屏障功能的负面影响，表明其在流感感染过程中可能直接参与了肺部组织的破坏。

研究还发现，CTSS的表达和激活受到多种细胞因子的影响，尤其是肿瘤坏死因子α（TNF-α）。尽管TNF-α在感染中具有强烈的促炎作用，但在CTSS敲低的细胞中，TNF-α无法恢复细胞凋亡和炎症反应，这表明CTSS在TNF-α介导的免疫病理过程中起到了关键的下游效应。这些发现不仅揭示了CTSS在流感病毒感染与肺损伤之间的关键连接，还提供了新的治疗策略思路。

在讨论部分，研究者指出，CTSS可能通过多种机制参与流感病毒引发的肺损伤，包括促进细胞凋亡、破坏上皮屏障以及放大炎症反应。此外，CTSS在其他肺部疾病如囊性纤维化和慢性阻塞性肺病（COPD）中的作用已被广泛研究，其抑制可能有助于缓解肺部功能障碍和炎症反应。因此，CTSS作为潜在的治疗靶点，具有重要的临床意义。

然而，尽管体外模型如A549细胞和气道上皮培养提供了有价值的见解，但它们无法完全模拟复杂的肺部微环境，包括免疫细胞之间的相互作用和细胞外基质的动态变化。因此，未来的研究需要进一步探索CTSS在呼吸道病毒感染中的作用，以更全面地理解其在病理过程中的机制，并验证其作为治疗靶点的可行性。

总之，本研究揭示了CTSS在流感病毒引发的肺损伤中的关键作用，为开发针对严重流感的宿主导向治疗策略提供了新的方向。CTSS的调控可能有助于减轻由细胞因子风暴驱动的肺部损伤，从而改善临床结局。未来的研究应进一步探索CTSS在其他呼吸道病毒感染中的作用，以拓展其在抗病毒治疗中的应用前景。