成纤维细胞生长因子21（FGF21）启动子的甲基化通过介导氧化应激和炎症免疫反应，推动了慢性乙型肝炎的进展

《Microbiology Spectrum》：Fibroblast growth factor 21 (FGF21) promoter methylation drives the progression of chronic hepatitis B by mediating oxidative stress and inflammatory immunity

慢性乙型肝炎患者外周血单核细胞中FGF21基因甲基化水平与免疫炎症及氧化应激相关，免疫激活期甲基化最低，免疫耐受期最高，且与病毒载量、肝功能指标负相关，提示其可能作为抗病毒治疗效果监测的非侵入性生物标志物。

　　慢性乙型肝炎（CHB）是一种严重的全球性健康问题，其病程涉及复杂的免疫反应和氧化应激（OS）机制。这种疾病通常分为四个阶段：免疫耐受期（IT）、免疫激活期（IA）、低复制期（LR）和再激活期（RA）。在这些阶段中，病毒的持续感染不仅引发了持续的炎症反应，还通过氧化应激导致肝脏损伤和纤维化。随着对CHB病理机制的深入研究，越来越多的证据表明，某些生物标志物如成纤维细胞生长因子21（FGF21）及其受体FGFR1，以及与炎症和氧化应激相关的细胞因子如CCL5和CXCR3，可能在疾病的诊断、监测和治疗中发挥重要作用。

FGF21作为一种代谢应激激素，已被证实对肝脏等器官的保护具有重要意义。它不仅参与调节肝脏代谢平衡，还通过增强Nrf2介导的抗氧化能力，抑制NF-κB信号通路，从而减轻炎症、细胞死亡和肥大等病理变化。此外，FGF21还与肝细胞的抗氧化防御机制密切相关，能够通过激活Nrf2促进GPX4的表达，从而防止脂质过氧化和铁死亡。然而，FGF21在CHB患者中的表达模式和其基因启动子的甲基化状态，尚未完全阐明。

本研究通过检测336名参与者（包括16名健康对照者和320名CHB患者）的外周血单个核细胞（PBMCs）中FGF21、FGFR1、CXCR3、CCL5、Nrf2和GPX4的mRNA表达水平，以及FGF21基因启动子的甲基化水平，探索了这些分子在CHB不同免疫阶段中的表达特征及其与疾病进展和抗病毒治疗效果的关系。结果显示，CHB患者的FGF21 mRNA表达水平高于健康对照者，而FGF21基因启动子的甲基化水平则低于健康对照者，尤其是在免疫激活期的患者中更为显著。这表明，FGF21的表达可能受到表观遗传调控的影响，其启动子的低甲基化状态可能与免疫激活期的病理特征有关。

进一步的分析发现，CXCR3和CCL5的mRNA表达水平在免疫激活期和再激活期的CHB患者中显著升高。单细胞RNA测序的结果也表明，这些化学因子在NK细胞、CD4+和CD8+ T细胞中高表达，提示它们在免疫细胞的招募和炎症反应中具有关键作用。此外，Nrf2和GPX4的表达水平在再激活期显著升高，这可能与再激活期的急性肝损伤和纤维化加重有关，表明这些分子在疾病的不同阶段可能具有不同的表达模式和调控机制。

研究还发现，FGF21启动子的甲基化水平与病毒载量、免疫炎症和氧化应激水平之间存在显著相关性。具体而言，FGF21启动子的甲基化水平（PMR）与FGF21、FGFR1、CXCR3和CCL5的表达水平呈负相关，而与Nrf2和GPX4的表达水平呈正相关。这表明，FGF21启动子的甲基化状态可能通过影响其表达水平，进而调控免疫炎症和氧化应激的相互作用。同时，PMR还与HBV-DNA、HBsAg、HBeAg、ALT和AST等临床指标呈负相关，提示FGF21的表观遗传调控可能在CHB的病程监测和治疗效果评估中具有潜在价值。

此外，本研究还探讨了FGF21启动子甲基化在CHB诊断和预后中的应用价值。研究结果表明，FGF21启动子的甲基化水平可能成为一种非侵入性的生物标志物，用于监测抗病毒治疗的效果和疾病进展。通过分析不同免疫阶段的甲基化模式，研究揭示了FGF21启动子甲基化与免疫炎症和氧化应激之间的复杂关系，提出了一种新的表观遗传调控网络，即甲基化-化学因子-氧化应激网络，这可能为CHB的精准治疗提供新的思路。

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。首先，研究样本来自单一中心，且样本量相对较小，可能影响结果的普遍性。其次，研究中未充分探讨身体质量指数、酒精摄入等其他潜在影响因素，未来研究需要进一步扩大样本量，并纳入更多变量进行深入分析。此外，虽然本研究分析了FGF21与细胞因子之间的相关性，但其因果关系仍需通过细胞和动物模型进行验证。未来的研究可以结合单细胞多组学分析和动态代谢组学，以更全面地理解CHB的分子机制，从而推动从广谱抗病毒治疗向个体化免疫调节治疗的转变。

综上所述，FGF21及其启动子甲基化状态在CHB的免疫调控和氧化应激中扮演着重要角色。通过进一步的研究，可以更深入地揭示FGF21在疾病进展中的具体作用机制，以及其在抗病毒治疗中的潜在应用价值。这些发现不仅有助于理解CHB的复杂病理过程，还可能为开发新的治疗策略提供理论基础和实践指导。