MAPK信号通路和血管生成素-2在毛细血管畸形中参与了内皮通透性的增加

《Proceedings of the National Academy of Sciences》：MAPK signaling and angiopoietin-2 contribute to endothelial permeability in capillary malformations

Sturge-Weber综合征（SWS）由GNAQ基因p.R183Q突变引发，导致皮肤、脑膜及眼部血管异常增生，并伴随内皮屏障功能受损。本研究通过电生理检测证实突变内皮细胞通透性增加，动物模型验证后揭示MAPK通路与ANGPT2分子介导的血管生成异常，并发现 trametinib（MEK抑制剂）联合ANGPT2抑制可协同恢复屏障功能，为靶向治疗提供新思路。

　　

重要性

斯特奇-韦伯综合征（Sturge-Weber Syndrome, SWS）是一种神经皮肤疾病，其特征是皮肤、大脑和眼睛中的血管异常增生。该病与面部毛细血管畸形（也称为葡萄酒色痣）、通过MRI可见的大脑软脑膜毛细血管畸形以及青光眼相关。神经系统方面的后遗症包括癫痫发作、脑萎缩和钙化以及智力障碍。目前，对于非综合征性毛细血管畸形或斯特奇-韦伯综合征，尚无针对特定分子的疗法。我们的研究表明MAPK通路和促血管生成分子ANGPT2参与了内皮细胞的通透性调节，并提示可以将GNAQ p.R183Q突变作为治疗的目标。

摘要

非综合征性毛细血管畸形主要发生在皮肤上。在斯特奇-韦伯综合征中，这些畸形还出现在大脑的软脑膜和眼睛的脉络膜中。超过90%的病例由体细胞突变GNAQ p.R183Q引起，该基因编码G蛋白亚基Gα_q。对一名SWS患者进行的大脑纵向MRI检查显示其血管通透性有所增加。我们通过跨内皮电阻测定实验验证了这一现象，发现携带GNAQ p.R183Q突变的内皮细胞（EC-R183Q）的通透性高于野生型内皮细胞。在Gnaq p.R183Q小鼠模型中也证实了血管通透性的升高。下调内皮细胞中过高的血管生成素-2（ANGPT2）水平可部分恢复内皮屏障功能，MEK1/2抑制剂同样具有这种效果，这表明MAPK/ERK信号通路在其中起作用。同时下调ANGPT2和联合使用trametinib可进一步增强内皮屏障功能，说明这两种机制通过不同的途径发挥作用。总之，我们的研究结果表明，携带GNAQ p.R183Q突变的内皮细胞通透性增加，反映了该疾病中内皮屏障功能的受损。