Tisagenlecleucel治疗复发性/难治性大B细胞淋巴瘤患者的JULIET试验的五年分析

《Journal of Clinical Oncology》：Five-Year Analysis of the JULIET Trial of Tisagenlecleucel in Patients With Relapsed/Refractory Large B-Cell Lymphoma

5年随访显示，115例复发/难治性大B细胞淋巴瘤患者接受tisagenlecleucel治疗，中位无进展生存期未达到，60个月无进展生存概率28%，总生存率32%。女性及低国际预后指数风险因素患者预后更佳，长期安全性良好，CAR-T细胞在应答者血液中可检测至18个月以上。

　　这项研究回顾了在JULIET试验中，接受tisagenlecleucel治疗的115名复发/难治性（r/r）大B细胞淋巴瘤（LBCL）患者的5年随访数据。JULIET是一项单臂、多中心、全球性的II期临床试验，评估了tisagenlecleucel在经过两轮或更多治疗后仍出现疾病进展的成人患者中的疗效。该试验的中位随访时间为74.3个月，结果显示，接受治疗的患者中，总体缓解率达到了53.0%（61/115），其中39.1%（45/115）达到了最佳总体缓解（BOR）中的完全缓解（CR）。值得注意的是，有19名患者从部分缓解（PR）转化为完全缓解，其中大部分（78.9%）的转化发生在治疗后6个月内，少数患者则在治疗后6个月到33个月之间发生转化。在治疗后60个月仍在随访的30名患者中，有26名（86.7%）达到了完全缓解，其中22名（84.6%）持续保持完全缓解状态。

在疗效方面，接受治疗的患者中，60个月的无进展生存率（PFS）为28%，而60个月的无事件生存率（DOR）为60.5%。此外，接受治疗的患者中，60个月的总生存率（OS）为31.7%，而对于达到完全缓解或部分缓解的患者，60个月的OS则提升至55.8%。这些数据表明，尽管部分患者在治疗后仍出现疾病进展，但总体来看，tisagenlecleucel在延长生存期方面表现出显著的效果。同时，研究还发现，一些基线特征与患者的缓解率和生存期密切相关，例如女性患者、基线国际预后指数（IPI）风险因素较少的患者，以及基线疾病分期为I/II期的患者，其无进展生存率和无事件生存率均较高。

在安全性方面，tisagenlecleucel在治疗后超过5年的长期安全性表现良好，没有出现新的或意外的严重不良反应。在治疗后超过3年的35名安全评估患者中，有14名（40.0%）出现了晚期不良事件（AEs），其中8名（22.9%）发生了任何级别的感染，另外8名（22.9%）出现了3-4级不良事件。此外，有10名（28.6%）患者在治疗后超过3年出现了任何级别的特殊关注不良事件，其中3名为3级，2名为4级。在更新的分析中，45名（39.1%）患者，包括30名（49.2%）缓解患者，接受了免疫球蛋白治疗。值得注意的是，研究中未报告任何与T细胞相关的继发性恶性肿瘤，也没有检测到任何复制性有效病毒（RCL），这表明tisagenlecleucel在长期使用过程中并未引发新的安全问题。

在基线特征与长期预后的关系上，研究发现，某些基线肿瘤和免疫生物标志物显著影响了患者的预后。例如，具有Myc阳性肿瘤（通过免疫组化检测）和较高T细胞浸润的患者，其无进展生存期和总生存期均较长，而具有Myc阴性肿瘤、较低T细胞浸润或较高水平的耗竭T细胞的患者，其预后较差。此外，治疗前外周血中循环T细胞水平较低以及耗竭的CD8+ T细胞亚群较多的患者，其临床结果也相对较差。这些发现为未来患者选择提供了重要的参考依据，有助于识别哪些患者更有可能从tisagenlecleucel治疗中获益。

在药物动力学方面，研究发现，对于接受治疗的患者，最后一次检测到tisagenlecleucel转基因的时间在完全缓解患者中可达1830天，而在未缓解患者中则为1480天。这表明，tisagenlecleucel在体内能够持续存在并发挥作用，尤其是在那些对治疗有良好反应的患者中。这种持续的药物存在可能与患者的长期缓解和生存期改善有关，同时也提示了CAR-T细胞疗法在体内持久性方面的潜力。

在讨论部分，研究指出，JULIET试验的5年分析表明，tisagenlecleucel在重度预处理的r/r LBCL患者中诱导了持久的缓解。大多数在治疗后存活5年并继续随访的患者（24/30，80%）仍然保持无病状态，无需接受新的或额外的治疗，这进一步强调了该疗法在某些患者群体中的治愈潜力。这些结果确认了tisagenlecleucel在r/r LBCL患者中的5年无进展生存率和无事件生存率分别为31%和60%。同时，研究还发现，基线疾病和炎症标志物，如乳酸脱氢酶（LDH）和C反应蛋白（CRP）水平，与长期疗效相关，可能有助于更精确地筛选适合治疗的患者。

此外，研究指出，CAR-T细胞的持续存在在大多数长期缓解的患者中被观察到，且在记录到B细胞恢复后出现了持续的缓解。这表明，CAR-T细胞在体内的持久性可能与患者的长期疗效和生存期改善密切相关。因此，未来的治疗策略可能需要关注CAR-T细胞的持久性以及其在体内的功能状态，以进一步优化治疗效果。

综上所述，这项研究为tisagenlecleucel在r/r LBCL患者中的长期疗效和安全性提供了重要的数据支持。尽管部分患者在治疗后仍出现疾病进展，但总体来看，该疗法在延长患者生存期方面表现出显著的效果。同时，研究还发现了一些重要的基线特征和生物标志物，这些特征可能有助于更精准地选择适合治疗的患者，提高治疗的成功率。此外，CAR-T细胞的持久性以及其在体内的功能状态，也成为了影响患者长期预后的重要因素。这些发现不仅为临床实践提供了新的方向，也为进一步的研究和开发奠定了基础。未来的研究可以进一步探索这些生物标志物在预测患者疗效中的具体作用，以及如何通过优化治疗方案来提高CAR-T细胞的持久性和疗效。同时，也可以关注如何通过改善患者的免疫状态来提高治疗的成功率，从而为更多患者提供有效的治疗选择。