《JCEM Case Reports》：A Case of Adrenocorticotropin-dependent Cushing Syndrome with Osilodrostat Exposure in Early Pregnancy
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首例Osilodrostat妊娠暴露病例：为ACTH依赖性库欣综合征孕期用药困境提供真实世界证据，结果提示早期胎盘屏障或缓冲药物影响，但需权衡早产风险。
“怀孕时发现满月脸、水牛背，却不敢停药？”——这是库欣综合征（Cushing syndrome，CS）女性面对生育抉择时的真实困境。CS因长期高皮质醇血症导致排卵障碍，合并妊娠者不足250例，然而一旦妊娠，母体高血压、子痫前期、糖尿病及胎儿流产、宫内生长受限、极早产风险骤升。手术虽是根治手段，术后复发或MRI阴性者只能依赖药物，而经典类固醇生成抑制剂甲吡酮（Metyrapone）常伴难以耐受的恶心呕吐；新药Osilodrostat虽能精准阻断11β-羟化酶，却因动物实验致畸被标签为“妊娠禁忌”。当患者意外在用药期间受孕，继续妊娠还是终止？药物是否已越过尚未成熟的胎盘？胎儿肾上腺会被“连坐”抑制吗？这些空白使内分泌科、产科与新生儿科同时陷入决策焦虑。
为回答上述难题，Yukako Nakayama等5家科室团队报告了全球首例Osilodrostat妊娠早期暴露并继续妊娠的完整临床队列，论文发表于《JCEM Case Reports》。研究者系统追踪一例31岁垂体性库欣病女性，从术前诊断、术后复发、Osilodrostat控制、意外暴露、药物转换到极早产分娩后2个月的全过程，重点评估母婴肾上腺功能、胎盘激素转移及药物安全窗口，为后续类似患者提供可复制的管理路径。
关键技术方法：
24h尿游离皮质醇（UFC）串联免疫法纵向监测母体皮质醇负荷；
胎膜早破后即时采集脐血与新生儿正午血，化学发光法测定ACTH、血清总皮质醇；
垂体1.5T MRI动态增强评估术后残留/复发；
基于“阻断-替代”策略，联合Osilodrostat+氢化可的松，后切换为Pasireotide长效注射+Metyrapone口服的个体化剂量 titration；
实时RT-PCR定性检测孕产妇SARS-CoV-2，排除感染对早产的独立影响。
研究结果：
病例呈现
患者30岁出现典型CS表型，ACTH 82.1pg/mL、UFC 302μg/24h，MRI示6mm垂体腺瘤，确诊ACTH依赖性库欣病。31岁行经蝶手术，术后第4天皮质醇降至1.8μg/dL，但35岁复发（ACTH 68.3pg/mL，UFC再次升高），MRI未见明确瘤体。因甲吡酮严重恶心，改用Osilodrostat 3mg/d联合氢化可的松10mg/d，UFC迅速回落至正常，但月经仍稀少。
诊断评估
37岁患者因持续恶心行胃镜检查无异常，直至16周孕龄才通过尿hCG发现妊娠，推算受精发生在用药期。
治疗
立即停用Osilodrostat，启用Pasireotide 10mg/28d肌注；3周后UFC反跳至414nmol/d，遂提前加量至20mg/28d，并叠加甲吡酮最高1000mg/d，UFC降至260nmol/d。期间出现妊娠糖尿病，启动基础-餐时胰岛素；因高凝状态给予低分子肝素。
结局与随访
25周孕妇感染COVID-19但无症状；26周+1胎膜早破且臀位，行紧急剖宫产。女婴出生体重871g，Apgar 1分钟2分→5分钟10分，因呼吸窘迫予无创通气。脐血及生后第3日正午血ACTH 23.3pg/mL、皮质醇2.7μg/dL，虽低于成人参考下限，但临床无低血糖、无电解质紊乱，提示肾上腺抑制轻微。纠正胎龄40周出院，体格与神经发育随访2个月均正常。产后恢复Osilodrostat，停用Pasireotide及甲吡酮，UFC 62μg/d维持正常。
讨论与结论
本研究首次证实：
Osilodrostat在胚胎器官形成期暴露并未导致可见畸形，可能与早期胎儿肾上腺3β-羟类固醇脱氢酶活性低、主要依赖母体激素有关；
Pasireotide虽仅见1例肢端肥大症妊娠报道，但本例提示其可成为甲吡酮无效或耐受差时的“保底”选项，唯需警惕胰岛素及肠促胰素受抑制所致的高血糖；
通过24h-UFC<414nmol/d的靶目标联合阶梯式药物切换，可部分降低CS妊娠的极早产率，但仍难完全避免，提示感染、药物转换及高皮质醇本身均可能是触发因素；
极低出生体重新生儿生后皮质醇2.7μg/dL虽低，却足以维持血流动力学稳定，支持“胎儿HPA轴功能在宫内受抑制、生后4周内节律可自行建立”的假说。
综上，该病例为全球Osilodrostat妊娠安全性的“破冰”样本，提示现行禁忌或可在充分知情、严密监测下个体化调整；同时首次将Pasireotide引入CS孕期救治武器库，为以后制定多中心、前瞻性注册研究奠定理论基础。
