HIV/HCV合并感染者接受直接抗病毒药物治疗后肝细胞癌风险研究：一项多中心队列分析

《Clinical Infectious Diseases》：Risk of hepatocellular carcinoma after direct-acting antiviral treatment for hepatitis C virus infection in people with HIV

本刊推荐：为明确HCV治愈后肝细胞癌(HCC)监测策略，研究者针对HIV/HCV合并感染且伴晚期肝纤维化/肝硬化(F3/F4)人群，开展直接抗病毒药物(DAA)治疗后HCC风险研究。结果显示，6年累计HCC风险为2.5%，年发生率随治疗时间延长而下降（第1年0.81%，第5-6年降至0.10%）。该研究为HIV感染者DAA治疗后个体化HCC监测提供了关键循证依据。

　　

在当代医学领域，丙型肝炎病毒(HCV)感染仍然是全球性的健康挑战，而肝细胞癌(HCC)作为其最严重的并发症之一，更是导致患者死亡的主要原因。对于同时感染人类免疫缺陷病毒(HIV)和HCV的个体而言，情况尤为复杂。研究表明，HIV/HCV合并感染者往往具有更高的肝病风险因素患病率，且肝脏疾病进展速度比单纯HCV感染者更快，这使得他们面临更高的HCC风险。

尽管直接抗病毒药物(DAA)的出现革命性地改变了HCV治疗格局，使约95%的患者能够实现病毒学治愈，并显著改善肝功能、降低HCC风险，但关于HCV治愈后如何进行HCC监测的问题仍存在争议。当前临床指南的建议主要基于干扰素时代和DAA早期阶段未调整的HCC风险估计，且这些研究大多针对未感染HIV、医疗参与度较高的人群。在DAA早期应用阶段，治疗往往优先提供给肝病进展风险较高的患者，这意味着当时的研究人群可能无法代表当前普遍接受DAA治疗的更广泛人群。

随着DAA治疗的普及，现在所有HCV感染者都有机会接受治疗，这就迫切需要更新的风险估计来指导临床实践。特别是对于HIV/HCV合并感染且伴有晚期肝纤维化或肝硬化的患者，他们是否需要终身HCC监测？监测强度应该如何随时间变化？这些问题对于优化医疗资源分配和改善患者预后至关重要。

在此背景下，由Daniela K. van Santen领衔的研究团队在《Clinical Infectious Diseases》上发表了一项重要研究，旨在估计HIV/HCV合并感染且伴有晚期肝纤维化或肝硬化的个体，在接受DAA治疗后6年内的HCC风险和年度概率，为制定循证的HCC监测策略提供科学依据。

研究团队采用了多项关键技术方法：利用HepCAUSAL合作项目的国际多中心队列数据，纳入欧洲和北美地区2013-2023年间的HIV/HCV合并感染者；通过严格的纳入排除标准筛选研究人群，重点考察晚期肝纤维化或肝硬化(F3/F4)患者；采用逆概率加权(IPW)统计方法控制混杂偏倚，模拟所有合格个体在基线时均启动DAA治疗的“目标试验” scenario；使用合并逻辑回归模型和Aalen-Johansen估计量计算HCC风险和年度概率；通过500次重复的百分位非参数bootstrap法估计95%置信区间。

研究结果部分详细展示了以下重要发现：

研究人群特征方面，从20，289名HIV/HCV合并感染者中，最终有3，824人至少一次符合 eligibility 标准，产生了31，317个合格个体月。其中2，373人启动了DAA治疗，28，944人(对应3，586名独特个体)未启动DAA。研究人群的中位年龄为60岁，91.7%为男性，48.3%有注射毒品史，69.7%感染HCV基因1型，65.3%患有肝硬化。与未治疗组相比，DAA治疗组患者更可能患有肝硬化(71.5% vs 64.8%)，更有干扰素治疗史(28.4% vs 15.9%)，而终末期肝病(6.4% vs 8.2%)和糖尿病(27.7% vs 38.3%)的患病率较低。

HCC风险估计结果显示，在DAA启动后中位4.3年的随访期间，共观察到43例HCC诊断。估计的6年HCC风险为2.54%(95%CI：1.59-3.90)。年度HCC概率呈现明显的时间下降趋势：DAA启动后0-12个月为0.81%(0.34-1.54)，第1-2年为0.64%(0.28-1.19)，第2-3年为0.50%(0.27-0.84)，第3-4年为0.34%(0.13-0.63)，第4-5年为0.19%(0.07-0.33)，第5-6年进一步降至0.10%(0.01-0.24)。

按肝病阶段分层的亚组分析显示，在基线患有肝硬化(F4)的个体中，6年HCC风险为2.38%(1.40-3.76)，年概率从第1年的0.78%降至第5-6年的0.07%。而在仅有晚期肝纤维化(F3)的个体中，6年HCC风险为1.59%(0.78-3.23)，因事件数较少，采用非参数方法估计。

敏感性分析证实了结果的稳健性，在不同假设条件下，6年HCC风险估计值在2.11%-2.72%之间波动。排除终末期肝病患者和以死亡作为竞争风险时，点估计值与主要分析结果差异最大。在使用不同肝硬化定义的分析中，HCC风险估计相似。

这项研究的重要意义在于首次为HIV/HCV合并感染且伴有晚期肝纤维化或肝硬化的患者，在普遍DAA治疗时代的HCC风险提供了高质量证据。研究结果表明，虽然这类患者在DAA治疗后仍存在HCC风险，但风险水平随着时间推移显著下降，特别是在3年后年概率降至0.4%以下，低于当前一些成本效益分析阈值。

这一发现对临床实践具有重要指导意义。它提示在DAA治疗后的头几年，加强HCC监测尤为关键，而随着时间推移，监测强度可能需要重新评估。对于仅有晚期肝纤维化(F3)的患者，其HCC风险相对较低，是否需要长期持续监测值得进一步探讨。

研究的优势在于其大规模国际多中心设计、严格的统计方法控制偏倚、以及全面的敏感性分析验证结果稳健性。同时，作者也坦诚指出了几个局限性：无法直接验证所有合格个体接受DAA治疗后依从性和SVR率相似的假设；可能包含了一些实际不符合DAA治疗条件的短期生存预期患者；早期诊断的HCC病例可能存在检出偏倚；肝纤维化分期可能存在误分类；以及模型规范可能的影响。

总体而言，这项研究为HIV/HCV合并感染患者的个体化HCC监测策略提供了重要循证依据。未来研究需要进一步明确哪些亚群患者的HCC风险下降足够显著，以至于可以安全地停止监测，以及确定最佳停止时机。在DAA治愈HCV的新时代，这种风险分层方法将有助于优化医疗资源分配，同时确保患者安全。