辅助使用伊科替尼治疗具有高风险因素的EGFR突变IB期非小细胞肺癌：一项回顾性病例系列研究

《PLOS One》：Adjuvant Icotinib in EGFR-mutated stage IB non-small cell lung cancer with high-risk factors: A retrospective case series

本研究回顾性评估了37例EGFR突变IB期高风险非小细胞肺癌患者术后辅助艾柯替尼的治疗效果。中位随访31个月，3年无病生存率达91.4%，2例复发患者经基因检测后改用奥希替尼有效控制病情。治疗相关不良反应以1-2级为主，未出现严重毒性反应。

　　肺癌仍然是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一，具有较高的发病率和死亡率。根据世界卫生组织（WHO）2022年的数据，非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的81.3%。尽管早期阶段的NSCLC患者可以通过以手术为核心的综合治疗策略改善生存率，但长期预后仍然不理想。例如，IB期NSCLC的5年总体生存率（OS）约为67%，而IIIA期则下降至39%。因此，探索如何进一步提高早期NSCLC的治疗效果，成为肺癌研究中的重要课题。

EGFR基因是NSCLC中最常见的驱动基因之一，其突变与肿瘤的进展和预后密切相关。由于EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）在晚期EGFR突变型NSCLC中表现出显著的疗效和安全性，它们已被确立为一线治疗药物。此外，多项研究也证实了EGFR-TKIs在根治性手术后患者中的辅助治疗效果优于铂类化疗。例如，ADAURA试验表明，奥希替尼在EGFR突变型IB至IIIA期NSCLC患者中能够显著降低复发和死亡的风险。ICTAN试验则显示，术后辅助使用伊科替尼6或12个月可改善II至IIIA期患者的生存预后。而CORIN试验则特别指出，伊科替尼在完全切除的EGFR突变型IB期NSCLC患者中显著延长了3年无病生存期（DFS）。

然而，关于在高危因素患者中使用辅助EGFR-TKIs的疗效证据仍然有限。因此，本研究通过回顾性分析，评估了EGFR突变型高危IB期NSCLC患者接受辅助伊科替尼治疗的疗效和安全性。本研究共纳入37名完全切除的EGFR突变型高危IB期NSCLC患者，随访时间中位数为31个月，3年DFS率为91.4%。两名患者在治疗后28个月和30个月出现肿瘤复发，经检测发现其EGFR-T790M突变，提示对伊科替尼产生耐药性，并可考虑换用第三代EGFR-TKIs——奥希替尼进行二线治疗。在随访结束时，未观察到任何死亡或中枢神经系统（CNS）转移的发生。

此外，29名（78.4%）患者在治疗期间出现了与伊科替尼相关的1-2级不良事件（AEs），包括皮疹、腹泻、口腔溃疡、手指甲周围炎、肝功能异常和血小板减少等，但未出现3级或以上不良事件。这表明伊科替尼在高危IB期NSCLC患者中具有良好的耐受性。然而，由于随访时间相对较短，总体生存率（OS）和中枢神经系统DFS数据尚未成熟，因此需要更长时间的跟踪研究以评估其长期疗效。

本研究的患者基线特征显示，中位年龄为68岁（范围45-77岁），其中男性占43.2%，非吸烟者占81.1%，所有患者均为肺腺癌。手术方式包括29名（78.4%）接受肺叶切除术和8名（21.6%）接受亚肺叶切除术，同时所有患者均接受了系统性的纵隔淋巴结清扫。肿瘤最大直径的中位数为26毫米（范围9-40毫米）。所有患者至少具备一项高危因素，如淋巴管血管侵犯（LVI）、通过气腔扩散（STAS）、脏层胸膜侵犯（VPI）或分化不良。其中，17名（45.9%）患者具有EGFR外显子19缺失突变，20名（54.1%）患者具有外显子21 L858R突变，未发现其他共存的基因突变。

在疗效评估方面，3年DFS率为91.4%，且在随访结束时未发现中枢神经系统转移。两名患者在治疗后出现肿瘤复发，分别在28个月和30个月时被确诊为腹膜后淋巴结转移和骨转移。通过血液和骨活检组织的基因检测，确认其EGFR-T790M突变，提示对伊科替尼产生耐药性，可能对奥希替尼具有敏感性。在多学科团队（MDT）讨论后，两名患者接受了奥希替尼作为二线治疗，随访结束时未观察到疾病进展。这表明在出现耐药性的情况下，换用奥希替尼可能是一个有效的策略。

在安全性方面，伊科替尼引起的不良事件主要为轻度至中度，未出现严重的不良反应。这表明伊科替尼在该患者群体中具有良好的耐受性。然而，由于本研究为回顾性研究，且缺乏对照组，因此无法直接比较伊科替尼与化疗的疗效差异。此外，样本量较小，且未与匹配的对照组进行比较，也限制了对伊科替尼疗效的全面评估。同时，由于随访时间较短，长期生存数据尚不成熟。

尽管存在上述局限性，本研究的结果为后续的深入研究提供了重要依据。下一步应通过更大规模、多中心的病例对照研究，结合更长的随访时间，进一步验证和拓展这些发现。此外，针对高危因素患者的分层分析，也有助于更精确地评估辅助治疗的潜在益处。目前，已有部分研究关注EGFR突变型IB期NSCLC患者的辅助治疗效果，例如Shen等的研究显示，接受辅助EGFR-TKIs的患者3年DFS率为98.3%，显著高于仅观察组的83.0%。Jiang等的研究也表明，EGFR-TKIs组的5年DFS率显著高于观察组（98.8% vs. 75.3%）。这些研究结果进一步支持了EGFR-TKIs在该患者群体中的潜在应用价值。

然而，这些研究大多未对高危因素患者进行专门的分层分析，因此本研究的独特之处在于其明确纳入了具有高危因素的IB期NSCLC患者。通过对这一特定人群的回顾性分析，本研究不仅验证了辅助伊科替尼在高危IB期NSCLC患者中的疗效，还提供了有关其安全性的证据。研究结果表明，辅助伊科替尼在该患者群体中具有良好的疗效和安全性，但为了更全面地评估其长期效果，仍需进一步的临床研究支持。

综上所述，本研究的发现表明，对于EGFR突变型高危IB期NSCLC患者，辅助伊科替尼可能是一个有效的治疗选择。尽管当前研究结果尚未完全揭示其长期疗效，但已显示出良好的DFS率和较低的不良事件发生率。未来的研究应关注如何优化治疗方案，特别是在耐药性出现后的处理，以及如何在更大规模的患者群体中验证这些结果。此外，探索辅助治疗与患者个体特征之间的关系，也有助于为临床决策提供更精准的依据。