血脑屏障通过SLC36氨基酸转运蛋白Pathetic在果蝇中调节脑肿瘤的生长

《PLOS Biology》：The blood–brain barrier regulates brain tumor growth through the SLC36 amino acid transporter Pathetic in Drosophila

肿瘤代谢适应与血脑屏障调控机制研究。果蝇脑肿瘤模型显示，营养限制（NR）通过血脑屏障（BBB）胶质细胞中Path蛋白表达下调，抑制肿瘤细胞周期并减少氨基酸摄取，从而限制肿瘤生长。BBB胶质细胞增殖依赖mTOR/S6K通路和胰岛素/PI3K信号，其中Ilp6分泌调控BBB胶质细胞胰岛素信号。Path过表达可部分逆转NR对肿瘤的抑制作用，提示靶向BBB转运蛋白可能为脑肿瘤代谢干预提供新策略。

　　脑肿瘤在营养限制（NR）条件下的代谢适应性对其生长具有重要影响。这一现象在许多癌症研究中都有所体现，但其背后的机制仍未完全明了。本研究通过使用果蝇（*Drosophila*）脑神经干细胞（NSC）肿瘤模型，探讨了营养限制对肿瘤生长的影响，特别是营养限制对血脑屏障（BBB）胶质细胞的作用。果蝇模型因其简单的中枢神经系统（CNS）和高度可操作的遗传工具，成为研究肿瘤代谢和微环境交互作用的理想平台。

在果蝇中，神经干细胞（NBs）通过不对称分裂产生不同的神经元和胶质细胞。在正常发育过程中，NBs所在的微环境（即胶质细胞）为其提供必要的营养支持和信号调控。然而，当Prospero（Pros）基因被抑制时，神经干细胞会发生去分化，形成肿瘤。在这一模型中，研究发现，营养限制显著影响了肿瘤的生长，而这种影响似乎与血脑屏障胶质细胞的代谢调控有关。

研究发现，血脑屏障中的SLC36型氨基酸转运蛋白Pathetic（Path）在营养限制条件下被显著下调，从而影响了胶质细胞的细胞周期进展，进而限制了肿瘤的生长。在野生型果蝇中，Path的表达在营养限制时会上调，以维持正常的代谢需求。而在肿瘤组织中，Path的表达则会减少，导致胶质细胞增殖受阻，从而抑制肿瘤细胞的生长。Path通过调控BCAA（支链氨基酸）的摄入和代谢，对血脑屏障的胶质细胞的细胞周期和肿瘤生长具有双重作用。在肿瘤中，Path的表达减少导致BCAA水平下降，这可能影响了肿瘤细胞的蛋白合成，进而抑制其增殖。

进一步的实验表明，Path的表达受到Ilp6（胰岛素样肽6）和胰岛素/PI3K信号通路的调控。Ilp6在营养限制时，野生型果蝇的脂肪体（FB）中表达增加，但肿瘤组织中的Ilp6表达未发生显著变化。这表明，在肿瘤组织中，Ilp6的调控可能受到其他因素的影响，如20E（20-羟基蜕皮激素）水平的降低。20E在正常发育过程中对于调控Ilp6的表达至关重要，而在肿瘤组织中，由于20E的缺失，导致Ilp6的表达无法在营养限制时上调，从而影响Path的表达，进一步影响血脑屏障胶质细胞的细胞周期进展和肿瘤生长。

此外，Path通过调控mTOR/S6K信号通路影响胶质细胞的增殖和肿瘤的生长。在营养限制条件下，mTOR/S6K通路的活性降低，导致细胞周期进展减缓。而在Path过表达的情况下，这一抑制效应被部分逆转，表明Path在调控这一通路中起关键作用。这些结果表明，Path不仅在营养运输中起作用，还可能通过影响BCAA的代谢来调控肿瘤细胞的生长。

研究还发现，不同类型的肿瘤对营养限制的反应存在差异。例如，脑肿瘤在营养限制条件下表现出显著的生长抑制，而眼-触角盘肿瘤则未受到明显影响。这提示我们，营养限制对肿瘤的抑制效应可能与特定的肿瘤类型及其微环境的代谢状态有关。此外，营养限制对不同组织的影响也存在差异，例如，脂肪体和唾液腺在营养限制下表现出显著的萎缩，但脑组织的正常发育未受到影响。

这些发现表明，营养限制通过影响血脑屏障胶质细胞的代谢和增殖，从而限制了脑肿瘤的生长。这种机制可能为未来的癌症治疗提供新的思路，即通过调控特定的代谢通路或营养转运蛋白，来增强营养限制对肿瘤的抑制作用。同时，这也提示我们，营养限制对肿瘤的抑制效应可能不仅依赖于肿瘤细胞自身的代谢适应性，还可能与周围微环境的代谢状态密切相关。

在实验方法上，研究者利用了多种遗传工具和分子生物学技术，包括使用GAL4-UAS系统进行基因过表达和敲低，以及通过RNA测序和代谢组学分析来评估基因表达和代谢物水平的变化。这些方法帮助研究者识别了Path在肿瘤微环境中的关键作用，并揭示了其与Ilp6和PI3K信号通路之间的调控关系。

此外，研究还探讨了Path在不同组织中的表达模式和功能差异。例如，在野生型果蝇中，Path的表达并不依赖于营养限制，而在肿瘤组织中，Path的表达则受到营养限制的显著抑制。这种差异可能与肿瘤微环境中的代谢变化有关，也可能反映了肿瘤细胞对特定营养物质的依赖性。

综上所述，本研究揭示了血脑屏障胶质细胞在营养限制条件下对肿瘤生长的调控作用。Path作为关键的氨基酸转运蛋白，其表达水平在肿瘤组织中受到特定的代谢调控机制的影响，从而影响肿瘤细胞的增殖。这一发现不仅加深了我们对脑肿瘤代谢适应性的理解，也为开发基于营养限制的新型癌症治疗方法提供了理论依据。未来的研究可以进一步探讨Path在不同癌症类型中的作用，以及其与其他代谢调控因子之间的相互作用，从而为精准医疗和个性化治疗提供新的视角。