综述：利用离体患者肿瘤，在“临床前试验”中推动脑癌治疗方法的发展

《Advanced Drug Delivery Reviews》：Informing development of brain cancer therapies within "preclinical trials" using ex vivo patient tumors

脑癌因模型不准确导致药物开发失败率高，需采用患者来源的体外模型提升疗效预测。FDA推动替代动物测试的新范式，功能性精准医学通过活体肿瘤切片（ex vivo）测试药物敏感性、递送机制及异质性，降低临床失败风险，优化CNS药物研发路径。

　　脑癌和神经系统癌症虽然仅占新诊断癌症病例的约1.3%，但却在美国癌症死亡中位列第九，其死亡率在儿童和65-74岁人群中尤为突出。这一显著的死亡率差异，部分源于治疗选择有限以及临床前模型的不足，这些模型往往未能准确反映药物的治疗潜力。事实上，约有90%的药物在使用这些模型进行验证后，会在临床试验的后期阶段失败。因此，加强临床前阶段对相关疾病特征和治疗反应的模拟，显得尤为重要。本文旨在探讨当前脑癌药物开发的现状，介绍一个新兴领域——功能性精准医学，并提出在临床前阶段引入“临床前试验”的概念，即通过使用活体患者肿瘤组织来评估新疗法和药物输送机制的效果，从而提升药物开发的成功率。

随着技术的进步，药物开发和测试的方式正在发生深刻变化。过去几十年，药物的临床前研究主要依赖于标准的体外细胞培养和体内动物实验。然而，新的技术手段正在推动更复杂的合成模型和患者来源的模型的发展，这些模型能够更有效地再现肿瘤生物学特征，帮助研究人员开发出更有效且更具针对性的治疗方案。2025年4月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）宣布了一项计划，旨在逐步淘汰动物实验的要求，转而采用诸如“人源实验室模型”（HBLMs）等新型技术。这些模型不仅有助于提高药物研发的效率，也为临床治疗提供了更可靠的依据。

在临床实践中，这些新模型也开始展现出显著的优势。虽然基于组织学和分子/基因组标志物的治疗决策已经存在多年，但对于最难治疗的癌症类型，传统的治疗方法往往难以取得理想效果。而患者来源的肿瘤类器官（如从切除的肿瘤组织中生成的模型）已经在体外测试中显示出预测患者治疗反应的能力。这类模型通过个性化地评估药物反应，如肿瘤细胞的杀伤效果，为功能性精准医学（Functional Precision Medicine, FPM）这一新兴领域提供了有力的支持。FPM的核心理念是根据患者的个体特征，包括其疾病的分子、遗传、功能和临床特性，量身定制最佳治疗方案。

在神经肿瘤学领域，更加精确的模型尤为关键。尽管脑癌和神经系统癌症的发病率相对较低，但其死亡率却远高于其他类型的癌症。许多情况下，肿瘤内部的异质性、快速的生长速度以及肿瘤的位置，使得完全切除变得困难，导致复发率较高，从而影响了患者的预后。同时，临床试验的失败率也较高，尤其是对于脑癌等复杂疾病，其失败率甚至达到90%。相比之下，FDA批准的中枢神经系统（CNS）药物数量仅为非CNS药物的一半。即便在肿瘤药物开发领域，尽管成功率和审批速度高于非肿瘤药物，但CNS药物的开发周期却比非CNS药物长31%。这些数据表明，迫切需要新的方法来提高药物开发的成功率，并在早期识别可能失败的药物。

功能性精准医学的概念在临床中通常被应用于通过生物标志物预测个体患者对潜在疗法的反应。有趣的是，这些HBLMs不仅在临床前阶段具有重要价值，还能够在药物进入临床之前，揭示其优缺点。由于HBLMs直接使用患者的肿瘤组织，而不是在塑料培养皿中培养的细胞系或在动物体内扩增的细胞，因此它们可能更接近真实的人体情况。这使得HBLMs在模拟肿瘤生物学和治疗反应方面具有更高的准确性。

临床试验通常会招募特定的患者群体，以测试新疗法的安全性和有效性。然而，当临床试验失败时，这可能意味着所采用的治疗方案并不适合该患者群体，或者在试验设计上存在不足。例如，在一项针对高级别胶质瘤（HGG）的临床试验中，免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilumab）并未在儿童患者中显示出任何临床益处。这表明，如果在临床试验之前，能够利用HBLMs对药物进行更全面的评估，可能会提前识别出某些药物在特定患者群体中的不适用性，从而避免不必要的临床试验投入。

然而，功能性精准医学的应用也面临一些挑战。首先，这种模型依赖于可获得的活体患者肿瘤组织，而这类组织的获取在某些疾病中并不容易。其次，由于这些样本是有限且不可再生的，从单个样本中生成大量生物学重复可能在技术和操作上存在困难。此外，这种高度个体化的研究方法，可能会在数据整合和分析上带来额外的复杂性。因此，如何在确保模型准确性的前提下，提高样本的可及性和研究的可重复性，是未来需要解决的问题。

尽管如此，HBLMs在药物开发中的应用前景依然广阔。它们不仅能够帮助研究人员更好地理解药物的作用机制，还能在早期阶段筛选出具有潜力的候选药物，减少后续临床试验的失败率。此外，HBLMs还为药物输送机制的优化提供了新的思路。例如，血脑屏障（BBB）的存在，使得许多药物难以进入大脑，而传统的体外模型难以准确模拟这一复杂屏障。随着微流体技术和计算技术的不断进步，一些HBLMs正在尝试更全面地模拟药物的药代动力学和药效动力学特征，包括其穿透BBB的能力。这些进展有望提高药物在中枢神经系统中的有效性和安全性。

总的来说，功能性精准医学和HBLMs的结合，为脑癌药物开发提供了一种全新的思路。通过在临床前阶段使用患者来源的活体肿瘤组织进行测试，研究人员可以更准确地评估药物的效果，并根据患者的个体差异优化治疗方案。这不仅有助于提高临床试验的成功率，还能加速新药的审批进程，为患者带来更多有效的治疗选择。未来，随着相关技术的不断完善和推广，HBLMs有望成为药物开发的重要工具，推动脑癌治疗的突破。