膳食金属螯合剂——植酸螯合素2，能够增加肝脏中的硒含量，并改变金属的稳态及相关脂质代谢

《Advances in Redox Research》：Dietary metal chelator, phytochelatin 2, increases selenium and alters metal homeostasis and associated lipid metabolism in the liver

植物金属结合肽PyC?-Gly通过影响肝脏代谢网络显著调控硒、锌、钴稳态，揭示膳食PyCs对哺乳动物金属-代谢互作网络的重构作用。

　　研究发现，饮食中的植物源性金属螯合肽——植物螯合肽（Phytochelatins, PyCs）在调节哺乳动物体内金属稳态及代谢方面发挥着重要作用。这项研究通过长期口服补充PyC的实验，探讨了其对小鼠体内金属分布和代谢的影响，揭示了PyC在金属营养素吸收、排泄以及与代谢通路之间的动态交互作用。

### 金属稳态的复杂性

金属元素在生物体内扮演着关键角色，从代谢过程到信号传导都不可或缺。例如，硒（Se）是一种重要的金属类元素，它参与维持氧化还原系统，并在许多酶的活性中发挥关键作用。然而，金属元素的含量需要严格调控，过少会导致代谢功能受损和信号传导中断，而过多则可能引发毒性反应。因此，生物系统进化出了一系列复杂的机制，用于调控金属的运输和分布，其中肝脏、小肠和肾脏是主要的调节器官。

传统上，人们对这些调控机制的理解主要集中在内源性金属结合蛋白和小分子载体上，如铜蓝蛋白（ceruloplasmin）和富含半胱氨酸的金属硫蛋白（metallothionein）。此外，谷胱甘肽（GSH）等小分子载体也受到关注。然而，研究者们逐渐认识到，饮食中可能含有大量外源性金属螯合化合物，这些化合物同样在金属稳态中发挥作用。PyCs作为一种重要的植物来源金属螯合肽，其结构为(γ-Glu-Cys)_n-Gly，具有多个邻近的硫醇、羧基和氨基基团，能够与多种金属离子结合。尽管PyCs主要在植物中产生，但它们已被发现存在于人类尿液中，并与尿液中的金属如硒和镁有关。

### 研究设计与方法

本研究旨在进一步探讨PyC补充对男性小鼠体内金属稳态的影响，以补充此前在女性小鼠中的相关研究。实验采用8周龄的C57BL/6雄性小鼠，将PyC₂-Gly（一种常见的PyC形式）以18 μM的浓度加入饮用水中，持续10周。该浓度被认为能够模拟人类高植物摄入时的肠道环境。

实验过程中，小鼠被随机分为对照组（Ctrl）和PyC补充组（PyC），每组10只。在第8周和第10周，分别收集尿液和粪便样本，并在实验结束后对肝脏、肾脏、大脑、脾脏、肺和睾丸组织进行分析。为了检测金属含量，使用了电感耦合等离子体质谱法（ICP-MS）进行定量分析。同时，采用高效液相色谱（HPLC）和高分辨率代谢组学技术（HRM）来评估PyC对肝脏代谢的影响。

### 研究结果

#### 硒的吸收与排泄

实验结果显示，PyC₂-Gly补充显著增加了小鼠尿液中的硒含量，较对照组提高了25%（p=0.0214）。这一结果表明，PyC可能促进了肠道对硒的吸收，或减少了胆汁排泄。此外，肝脏中的硒含量也有所增加，达到了11%（p=0.0312），而其他器官如肾脏、大脑、脾脏、肺和睾丸的硒含量未发生显著变化。这可能是因为肝脏是硒调控和分泌的主要器官，其对硒的吸收和分布具有更高的敏感性。

#### PyC₂-Gly在肝脏中的积累

通过HPLC检测，发现PyC补充组小鼠肝脏中的二硫键形式的PyC₂-Gly含量为对照组的5.3倍（p=0.0312）。这表明，PyC₂-Gly在肝脏中被有效吸收并积累。值得注意的是，尽管PyC₂-Gly在补充水中的氧化程度较高，但其主要氧化产物为可还原的分子内二硫键形式，这可能与肠道中丰富的还原剂和内源性酶（如谷胱甘肽还原酶）有关。

#### 代谢通路的改变

进一步的高分辨率代谢组学分析显示，PyC₂-Gly补充显著影响了多个肝脏代谢通路，包括胆汁酸合成、脂肪酸代谢、糖代谢、卟啉代谢、蛋氨酸和半胱氨酸代谢等。这些通路的改变不仅涉及金属元素的稳态，还与氧化还原系统密切相关。其中，卟啉代谢和蛋氨酸-半胱氨酸代谢是受影响最显著的通路。

在卟啉代谢通路中，尿胆原（urobilinogen）的含量显著下降，这可能与胆汁代谢的改变有关。而在蛋氨酸和半胱氨酸代谢通路中，S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine）的含量也有所减少，这可能是由于PyC对这些代谢物的螯合作用所致。

#### 金属-代谢网络的重塑

通过整合分析肝脏代谢组和金属含量，研究者们发现PyC₂-Gly的补充不仅改变了金属的含量，还重塑了金属与代谢物之间的网络关系。在对照组中，铁（Fe）是肝脏代谢网络中最重要的节点，具有最高的影响因子。然而，在PyC补充组中，Fe的影响显著降低，而硒（Se）、锌（Zn）和铜（Cu）的影响力则大幅增加，其中Se成为网络中最关键的金属。这一变化可能反映了PyC对金属稳态的广泛影响，不仅限于金属本身的含量变化，还包括其与其他代谢物的相互作用。

此外，PyC₂-Gly的补充还增加了肝脏中的锌和钴含量，铜含量也呈现出上升趋势。这些金属的增加可能与PyC对它们的螯合能力有关，或者与PyC对其他代谢通路的间接影响有关。例如，钴的增加可能与PyC对某些酶的调控有关，从而影响铁相关的代谢网络。

### 讨论

研究结果表明，饮食中的PyC对金属稳态和代谢具有深远的影响。尽管PyC最初被认为是植物中的金属螯合物，但它们在动物体内的作用也逐渐被揭示。PyC₂-Gly的补充不仅促进了硒的吸收，还影响了肝脏中的其他金属元素和代谢通路。这种影响可能通过多种机制实现，包括直接的金属螯合作用和间接的代谢调控。

值得注意的是，PyC对金属稳态的影响并非局限于单一金属。通过整合代谢组和金属组数据，研究者们发现PyC补充改变了金属-代谢网络的结构，使得某些金属（如Se、Zn和Cu）的影响力显著增强，而铁的影响力则相对减弱。这种变化可能反映了PyC在调节金属之间的相互作用方面的作用，尤其是在氧化还原系统和代谢通路中。

此外，研究还发现PyC₂-Gly在肝脏中的积累可能与其在肠道中的还原有关。尽管PyC₂-Gly在补充水中的氧化程度较高，但其主要氧化产物为可还原的分子内二硫键形式。这可能与肠道中丰富的还原剂和内源性酶有关，例如谷胱甘肽还原酶。然而，具体的还原机制仍需进一步研究。

### 局限性与未来研究方向

尽管本研究提供了重要的见解，但仍存在一些局限性。首先，PyC₂-Gly仅是PyCs中的一种，其他PyC形式可能具有不同的金属特异性。其次，PyC₂-Gly的金属结合能力较低，可能无法全面反映PyCs在自然界中的复杂作用。因此，未来的研究应考虑多种PyC形式的组合，以更准确地模拟饮食中的实际情况。

此外，本研究仅涉及雄性小鼠，未来需要进一步探讨PyC对雌性小鼠的影响，以评估其在性别差异中的作用。同时，研究应考虑在营养缺乏状态下PyC对金属稳态的影响，以更全面地理解其在不同营养背景下的作用。最后，研究PyC对肝脏金属蛋白的丰度和活性的影响，将有助于更深入地揭示其在金属稳态中的具体机制。

### 结论

综上所述，饮食中的PyC在调节金属稳态和代谢方面具有重要作用。它们不仅影响金属的吸收和排泄，还通过复杂的代谢网络改变金属的分布和功能。这些发现为理解植物性食物在人类健康和营养中的作用提供了新的视角，并为未来开发基于PyC的营养干预策略奠定了基础。进一步的研究将有助于揭示PyC在不同生物系统中的具体作用机制，并探索其在改善金属相关疾病中的潜在应用。