综述：从基因到生活方式：阿尔茨海默病预防与治疗的多维度框架

《Ageing Research Reviews》：From Genes to Lifestyle: A Multi-Dimensional Framework for Alzheimer’s Disease Prevention and Therapy

阿尔茨海默病（AD）的复杂机制通过整合转录组、表观组和基因组数据揭示，发现KLHL21、SCN2B等基因在星形胶质细胞中高表达并影响Aβ清除和神经炎症。运动干预可特异性调节这些基因，药物重定位发现FDA批准药物如丙戊酸可能通过关键通路发挥作用，单细胞和空间转录组学进一步解析了细胞特异性机制，PANoptosis等新死亡途径为治疗提供新靶点。

　　阿尔茨海默病（AD）是一种复杂的神经退行性疾病，其发病机制涉及多层次的分子和细胞过程，这些过程无法通过单一组学方法完全揭示。因此，大规模的多组学整合分析——包括转录组学、表观遗传学（如甲基化）以及遗传关联研究（GWAS/eQTL/mQTL）——已经揭示了疾病风险和进展背后的遗传和表观遗传网络。基于这些整合性的研究发现，本文强调了几个基因，如KLHL21、SCN2B、ZNF415和PITRM1，可能在AD的发病过程中起到重要作用。值得注意的是，单细胞和空间转录组学分析显示，这些基因在星形胶质细胞中存在特定的富集现象，突显了这种细胞类型在Aβ清除、tau传播和神经炎症中的关键作用。此外，运动干预被证明可以特异性地调节这些基因的表达，为非药物治疗策略的预防和治疗潜力提供了分子支持。利用DrugBank进行的药物再利用分析，已经识别出一些具有前景的治疗候选药物，包括FDA批准的药物（如丙戊酸钠、雷洛昔芬和氯胺酮）以及天然来源的化合物（如槲皮素和异槲皮素），这些药物可能调节关键的AD相关通路。此外，关于miRNA-基因调控网络的最新证据表明，这些网络可能提供了额外的转录后调控层，从而调节对病理刺激的反应。综合这些整合性的研究发现，我们倡导了一种多维的精准医学框架，该框架涵盖了基因、细胞、网络和生活方式层面的调控。这种从单一靶点治疗向整合“基因-细胞-网络-生活方式”范式的转变，为延缓或减轻AD进展开辟了新的理论和转化研究途径。

阿尔茨海默病（AD）是一种逐步发展的神经退行性疾病，其特征是由于淀粉样蛋白β（Aβ）沉积形成的斑块以及由于tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结，同时还伴有突触功能障碍、神经炎症和关键记忆与认知脑区的神经元丢失（Tiwari等，2019）。尽管已有大量研究，AD的发病机制仍未能被完全理解。传统方法通常关注单一基因或通路，这种单一视角无法捕捉AD复杂的多因素本质。近年来，整合基因组学、转录组学、蛋白质组学和代谢组学的多维分子方法成为揭示复杂分子网络的强大工具。

现代AD研究的初期阶段主要依赖于整体转录组分析，这是一种能够提供疾病大脑中分子变化的大规模、无偏见的方法。早期研究如GSE5281（来自GEO数据库）建立了一个基础的工作流程：使用标准化的统计截断值，比较AD和健康对照样本（HC）之间的差异表达基因（DEGs）（Liang等，2007）。这种方法成功地记录了广泛的转录变化，但其在解析细胞异质性方面存在局限。

为了解决这一问题，采用加权基因共表达网络分析（WGCNA）标志着一项重大进展。通过识别基因共表达模块而非孤立的基因，WGCNA捕捉了转录调控的层次结构及其与疾病表型的关联，从而指出了重要的生物学功能和候选调控网络。在AD研究中，WGCNA被应用于死后大脑的转录组分析，揭示了与病理特征相关且富集于突触、免疫和代谢功能的可重复基因共表达模块（Xue等，2021）。值得注意的是，免疫和小胶质细胞模块反复出现为与AD病理特征最相关的部分，这突显了神经炎症机制在疾病中的关键作用（Seifar等，2024）。除了转录组学，WGCNA还被扩展到AD脑组织和脑脊液的蛋白质组分析，揭示了与胶质激活和能量代谢相关的共表达蛋白质网络（Johnson等，2020）。此外，基于血液的WGCNA研究已经识别出与AD相关的特定基因模块和关键枢纽基因，这些基因显示出作为微创生物标志物的潜力（Tang和Liu，2019）。

随着对新型细胞死亡通路的理解不断深入，特别是PANoptosis，我们认识到有必要超越传统研究框架来研究生物机制。PANoptosis是一种整合了焦亡、凋亡和坏死的新型炎症性细胞死亡通路，为理解AD中神经炎症和神经元丢失之间的复杂相互作用提供了新的视角（Zhuang等，2024）。近年来，通过将WGCNA棕色模块与AD患者的差异表达PANoptosis基因进行交叉分析，研究人员已经获得了PANoptosis的关键基因（Zhang和Dai，2024）。作为强大的系统生物学工具，WGCNA持续揭示AD的复杂性，为治疗和生物标志物的开发提供了新的见解。

接下来，将遗传学与功能基因组学整合标志着一项范式转变，使研究从相关性转向因果性。如基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）和异质性依赖仪器（HEIDI）测试等方法的开发和应用，使研究人员能够系统地整合全基因组关联研究（GWAS）数据与表达和甲基化定量性状位点（eQTLs和mQTLs）。

在AD研究中，这种整合方法已经成功识别出新的遗传位点，并阐明了其潜在的因果机制。通过整合AD和心血管特征的GWAS数据，进行多特征关联研究，研究人员发现了一些新的AD遗传位点。随后的SMR和HEIDI分析支持了海马体中unc-51样激酶4的表达与AD之间的潜在因果关系（β_SMR = 0.04，P_HEIDI = 0.22）（Koskeridis等，2024）。另一项研究使用SMR和贝叶斯共定位（COLOC）方法整合eQTLs与AD的GWAS数据，识别出28个可能的AD因果基因（Liu等，2025）。总体而言，这些研究利用SMR/HEIDI框架和多组学共定位分析，建立了遗传变异与病理机制之间的机制联系。这种方法因此推动了我们对AD遗传学的理解。

除了分子和细胞层面的发现，生活方式干预，如体育锻炼，已成为影响AD风险和进展的重要调节因素。体育活动已被证明可以增强海马体神经发生、改善突触可塑性，并促进Aβ和tau聚集的清除，从而减轻病理负担（Vecchio等，2018）。元分析进一步表明，有氧运动、抗阻运动和综合运动计划在AD和痴呆人群中带来了认知和功能上的益处，尽管不同类型的运动可能具有不同的优势（Xiao等，2024）。2024年，《柳叶刀》痴呆委员会重申，体育活动不活跃是一种可改变的风险因素，强调其在人群层面预防策略中的作用（Livingston等，2024）。大规模人群研究显示，体育锻炼可能有助于延缓认知衰退，通过调节神经退行性变化和AD特异性tau病理来实现这一目标（Kim等，2025）。这些发现表明，运动是一种低成本、广泛可及且多靶点的干预措施，不仅降低了AD的风险，还可能减缓其进展。未来的研究应进一步优化个性化的“运动处方”并整合基于生物标志物的监测，以建立因果联系并优化预防策略。

为了克服单一分析方法的局限性，本文采用了一个整合框架，结合差异表达分析、WGCNA、SMR以及多种机器学习算法，系统地识别出AD中涉及多个维度的关键基因——包括遗传变异、基因表达和表观遗传调控。在此基础上，我们进一步整合了单细胞和空间转录组学数据，以验证这些基因在细胞和组织微环境中的表达模式，同时评估其作为生物标志物或治疗靶点的潜力。此外，为了阐明生活方式和药物干预如何调节AD相关的分子通路，我们分析了运动和药物治疗对基因表达的影响，提供了这些干预措施在恢复失调网络方面的能力的见解。最终，这项研究建立了一个涵盖基因发现、功能注释和干预策略探索的分析框架，为阐明AD的分子机制提供了计算基础，并指导新型预防和治疗方法的开发。