综述：用于阿尔茨海默病的下一代生物传感器技术：在诊断、监测和治疗方面的创新

《Ageing Research Reviews》：Next-Generation Biosensor Technologies for Alzheimer’s Disease: Innovations in Diagnosis, Monitoring, and Treatment

阿尔茨海默病（AD）早期诊断面临侵入性高、成本大等挑战，新型生物传感技术通过纳米材料、微流控和人工智能提升非侵入式检测灵敏度，实现β淀粉样蛋白、tau蛋白等生物标志物在血液、唾液等体液中的实时监测与个性化治疗干预，推动AD管理从被动治疗转向主动预防。

　　阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）作为最常见的神经退行性疾病之一，其对全球健康构成了严峻的挑战。随着人口老龄化趋势的加剧，AD的患病人数正在迅速增长，预计到2050年，全球将有超过1亿人受到该疾病的影响。AD的主要特征包括进行性的认知功能下降、记忆力减退以及突触功能障碍，这些症状通常与病理标志物如淀粉样蛋白-β（Aβ）斑块沉积、Tau蛋白异常磷酸化和神经炎症密切相关。尽管在AD的病理机制研究方面取得了诸多进展，包括淀粉样蛋白级联假说和Tau功能障碍的相关研究，但目前仍然缺乏有效的早期诊断工具、动态监测方法和治疗手段，这使得AD的管理面临诸多困难。

传统的诊断方法，如脑脊液（cerebrospinal fluid，CSF）分析和神经影像学检查，虽然在检测AD相关生物标志物方面具有较高的准确性，但它们往往存在一定的局限性。CSF分析虽然能够有效检测Aβ42、总Tau（total Tau，t-Tau）和磷酸化Tau（phosphorylated Tau，p-Tau）等关键指标，但其依赖于侵入性的腰椎穿刺操作，不适用于频繁检测。而神经影像学技术如正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）虽然能够提供详细的脑结构和功能信息，但这些方法通常成本高昂、技术复杂，难以广泛应用于常规筛查。此外，这些方法可能无法捕捉到早期的分子变化，这些变化可能早于明显的脑结构改变发生。

因此，为了克服这些限制，生物传感器（biosensors）作为一种创新技术，正在成为AD管理的重要工具。生物传感器结合了生物识别元件和先进的信号转换机制，能够以高灵敏度和特异性检测AD的关键生物标志物，如Aβ、Tau蛋白、神经丝轻链（neurofilament light chain，NfL）和神经炎症介质。近年来，随着纳米技术、微流体技术和人工智能（artificial intelligence，AI）等领域的快速发展，生物传感器在临床应用中的价值得到了显著提升。现代生物传感器平台能够在非侵入性或微创性条件下，检测血液、唾液、汗液和眼泪等容易获取的生物液体中的AD相关生物标志物，实现快速、实时的分析，所需样本量小，并且具有操作简便和便携性等优势。

更重要的是，电化学、光学和声学生物传感器能够检测到皮摩尔（femtomolar）级别的生物标志物，这使得即使在无症状的个体中也能实现疾病的早期诊断。结合AI技术，生物传感器的能力得到了进一步提升，机器学习算法能够在实时处理复杂的生物传感器数据流，从而实现自动模式识别、个性化治疗建议和动态疾病监测。这种能力的提升，使得生物传感器不仅能够用于疾病的诊断，还能够支持长期监测疾病的进展和患者对治疗的反应，为AD的精准医学提供了坚实的基础。

在AD的监测和治疗中，生物传感器的应用范围不断扩大，涵盖从早期诊断到持续监测的多个方面。一个全面的监测框架需要整合认知评估、行为和心理症状的评估、日常活动能力（activities of daily living，ADL）的评估以及患者和照护者反馈等多维度信息。通过生物传感器，这些评估可以更加高效地进行，从而为临床医生提供更准确的病情判断和治疗调整依据。

然而，生物传感器在AD管理中的应用仍面临一些关键挑战，尤其是在临床转化方面。首先，生物传感器的稳定性和可靠性在实际应用中仍需进一步优化，以确保其在不同环境和样本条件下的检测一致性。其次，监管机构对新型生物传感器的审批流程可能较为复杂，这可能影响其在临床实践中的广泛应用。此外，伦理问题也是不可忽视的，特别是在涉及患者隐私和数据安全方面，如何确保生物传感器采集和处理的数据符合伦理规范，是当前研究和应用过程中需要重点关注的问题。

为了推动生物传感器在AD管理中的应用，需要在多个方面进行深入研究和探索。首先，应加强生物传感器在临床环境中的验证，确保其在实际应用中的准确性和可靠性。其次，应推动跨学科的合作，整合生物医学工程、计算机科学和临床医学等领域的知识和技术，以进一步提升生物传感器的功能和应用范围。此外，还应探索AI驱动的分析方法，使其能够更好地处理和解读生物传感器数据，为临床医生提供更加精准的诊断和治疗建议。

在生物传感器技术的不断发展和应用过程中，新兴趋势如CRISPR基因编辑技术、闭环神经调控系统等，也正在被引入到AD的研究和管理中。这些技术能够更深入地揭示疾病的发展过程，并优化治疗反应。例如，CRISPR技术可以用于检测和修饰与AD相关的基因，从而为疾病的早期诊断和干预提供新的思路。而闭环神经调控系统则能够实现对大脑活动的实时监测和干预，为AD的治疗提供更加精准和个性化的方案。

总体而言，生物传感器技术正在深刻地改变AD的管理方式，从传统的被动治疗转向主动预防和精准干预。通过非侵入性采样、实时检测和对关键AD生物标志物的高灵敏度检测，生物传感器为AD的早期诊断和及时干预提供了重要支持。这些技术的应用，不仅有助于延缓疾病的发展，还能够显著提高患者和照护者的生活质量。随着研究的深入和技术的进步，生物传感器有望成为AD管理的重要工具，为患者提供更加全面和有效的解决方案。