综述：系统性红斑狼疮中的调控性细胞死亡：关键通路与靶向治疗

《Australian Critical Care》：Regulated cell death in systemic lupus erythematosus: Key pathways and targeted therapies

SLE由异常RCD途径引发，涉及自身抗原暴露、炎症放大及免疫微环境紊乱，比较SLE与其他自身免疫病RCD失调差异，评估靶向治疗策略

　　

邓思颖|胡子伟|蔡少哲|董玲丽

中国华中科技大学同济医学院同济医院风湿免疫科，武汉。

摘要

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是病理性自身抗体的产生和严重的免疫失调。调控性细胞死亡（RCD）途径的功能障碍在SLE的发展中起着关键作用。组织内的异常细胞死亡和细胞碎片清除障碍会促进自身抗原的暴露和积累，激活自身反应性B细胞，并放大干扰素I型（IFN-I）的反应。同时，由于免疫细胞异常RCD引起的免疫微环境紊乱会加剧这一反应。本文系统阐述了SLE中经典和新型RCD途径的病理机制。通过比较SLE与其他自身免疫性疾病之间的共同和疾病特异性的RCD失调，我们评估了创新的RCD靶向疗法，为SLE的发病机制和精准治疗提供了新的见解。

引言

系统性红斑狼疮（SLE）是一种全身性自身免疫性疾病，其特征是血清中抗双链DNA（anti-dsDNA）抗体的升高。主要临床表现包括颧部红斑、光敏感、狼疮性肾炎和血液系统异常[1,2]。全球范围内，SLE影响了超过341万人。其高发病率、慢性进展以及对皮质类固醇治疗的严重依赖导致了器官的累积损伤，显著增加了全球疾病负担[3]。因此，迫切需要全面了解SLE的发病机制，以促进新型靶向疗法的发展。最近的研究表明，细胞死亡失调是驱动SLE进展的关键机制[[4], [5], [6], [7], [8]]。

调控性细胞死亡（RCD）是一个由基因控制的自主且有序的过程。目前已知的RCD形式包括经典RCD，如凋亡、坏死性凋亡、焦亡、自噬；以及新型RCD，如铁死亡（ferroptosis）、铜死亡（cuproptosis）、二硫键死亡（disulfidptosis）、碱死亡（alkaliptosis）、氧死亡（oxeiptosis）、溶酶体依赖性细胞死亡（LDCD）、PANoptosis、parthanatos、paratoposis、entosis和anoikis [9,10]。RCD通常清除受损或衰老的细胞，并支持发育过程中的形态发生和稳态。然而，异常的细胞死亡、死亡细胞清除障碍以及随之而来的细胞内容物暴露会促进炎性小体的形成和炎症细胞因子的释放。这种病理级联反应导致免疫失衡，并促进自身免疫性疾病的进展。值得注意的是，与其他自身免疫性疾病相比，RCD在SLE的发病机制中尤为重要，因为多种细胞类型会暴露自身抗原，IFN-I起主导作用，且免疫失调会放大RCD驱动的炎症。遗传、环境和免疫调节缺陷在RCD途径上的汇聚使得SLE成为研究自身免疫中RCD的典范。

本文整合了前沿研究，系统阐明了SLE中经典和新型RCD的致病作用。通过比较SLE与其他自身免疫性疾病之间的共同和疾病特异性的RCD失调，我们评估了创新的RCD靶向疗法，为SLE的发病机制提供了新的见解。同时强调了虽然RCD途径普遍驱动自身免疫性疾病，但不同的触发因素、细胞环境和下游效应决定了疾病的特异性特征，因此需要根据每种疾病和特定个体的“RCD谱”进行精准治疗。

部分摘录

凋亡

凋亡是一种典型的RCD形式，由B细胞淋巴瘤2（Bcl-2）家族蛋白调节，并由半胱天冬酶执行。外在途径由免疫细胞来源的死亡配体与靶细胞上的同源死亡受体结合启动，这会诱导细胞内死亡结构域（DD）的暴露。例如，Fas/FasL或TRAILR/TRAIL组合招募Fas相关死亡结构域（FADD）形成死亡诱导信号复合体（DISC），然后激活启动子半胱天冬酶-8。

铁死亡

铁死亡是一种依赖活性氧（ROS）的RCD形式，其特征是铁的积累和脂质过氧化。三价铁（Fe³⁺）与转铁蛋白（TF）结合并通过转铁蛋白受体（TFRC1）进入细胞，随后由前列腺上皮抗原6（STEAP3）还原为二价铁（Fe²⁺）。铁过载可触发芬顿反应，产生三价铁（Fe³⁺）和羟基自由基。这些自由基会催化活性氧（ROS）的产生。

在SLE治疗中靶向RCD

针对RCD途径的SLE治疗策略已取得实质性进展，详见前文并在表2中总结。

SLE中RCD的共有致病机制

RCD通过涉及自身抗原暴露、炎症放大和免疫稳态破坏的共有致病机制促进SLE的发展。这一过程可以通过Polly Matzinger的“免疫危险理论”得到很好的解释，该理论认为免疫反应的关键不在于“非自我”识别，而在于组织损伤、应激或异常细胞死亡释放的“危险信号”[173]。异常的细胞死亡，尤其是裂解性细胞死亡，会暴露细胞内部

SLE与其他自身免疫性疾病中RCD的比较：RCD在精准医学中的机遇与挑战

对SLE和其他自身免疫性疾病中RCD失调的比较分析揭示了共同的和不同的致病机制。在类风湿关节炎（RA）、轴索脊髓炎（axSpA）、银屑病关节炎（PsA）和SLE中观察到了抗凋亡的衰老T细胞[35]。然而，SLE中凋亡细胞的髓质细胞（MPs）富含特定的组蛋白修饰，在RA或硬皮病（SSc）中未发现这些修饰，表明存在疾病特异性改变[19]。至于坏死性凋亡，MLKL诱导的NET形成会释放核小体和瓜氨酸化组蛋白，这一点被强调为

结论与展望

本文全面了解了SLE中经典和新型RCD途径的致病作用。我们强调，异常的细胞死亡不是SLE发病机制中的偶然现象，而是其上游的驱动事件。遗传易感性结合环境触发因素会导致异常细胞死亡，从而释放自身抗原和损伤相关分子（DAMPs）。这些DAMPs通过模式识别受体（PRRs）激活先天免疫细胞，进而刺激促炎细胞因子的产生。

资助

本工作得到了国家自然科学基金（编号：32450786、82271847和32400583）、同济医院临床研究旗舰计划资助（2019CR206）和同济医院高质量临床研究资助（2024TJCR008）的支持。

利益冲突声明

无利益冲突声明。

致谢

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