Fibulin7的C端生物活性肽通过整合素α5β1调节炎症期间巨噬细胞的代谢特征

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Fibulin7 C-terminal bioactive peptide regulates metabolic profiling of macrophages during inflammation via integrin α5β1

抗体偶联药物（ADC）虽在靶向治疗中成效显著，但仍面临生产成本高、依赖真核系统、分子异质性及毒性等挑战。本文提出基于全基因编码的嵌合蛋白作为替代方案，整合靶向结构域与肽源细胞毒模块，具有高选择性、低免疫原性及细菌表达兼容性，并探讨合成生物学、展示系统等技术加速开发进程，为下一代标准化、个体化癌症治疗提供新路径。

　　抗体-药物偶联物（ADCs）作为现代肿瘤治疗的重要工具，其发展经历了从概念提出到临床应用的漫长过程。自20世纪中叶以来，化疗药物的广泛应用为癌症治疗带来了突破，但同时也伴随着对健康组织的广泛毒性。因此，科学家们致力于开发更精准、更安全的治疗方式，最终催生了ADC这一结合抗体特异性与小分子药物毒性的创新疗法。ADCs通过将高亲和力的抗体与强效的细胞毒性药物结合，实现了对肿瘤细胞的靶向杀伤，同时尽可能减少对正常细胞的伤害。然而，尽管ADCs在临床中展现出显著的疗效，其发展仍然面临诸多挑战，如高昂的生产成本、依赖于复杂的真核表达系统、分子异质性、系统性毒性以及狭窄的治疗窗口。这些问题限制了ADCs的广泛应用，也促使科研人员探索更加高效和标准化的替代方案。

在ADCs的发展过程中，一个重要的技术进步是构建了多种类型的抗体片段，如抗原结合片段（Fabs）、单链可变片段（scFvs）以及VHH纳米抗体。这些片段虽然在一定程度上简化了生产流程，但它们仍然继承了完整抗体的一些固有缺陷，例如对二硫键的依赖、容易聚集、结合亲和力较低以及在体内稳定性不佳。因此，科研界逐渐将目光转向非免疫球蛋白类的蛋白质支架，这些支架通常由天然存在的高亲和力蛋白-蛋白相互作用域构成，具有更小的分子量（3-20 kDa）、更高的热力学稳定性、不依赖二硫键折叠、更低的免疫原性以及能够高效表达于细菌系统等优势。这些特性使得蛋白质支架成为开发新一代靶向治疗药物的理想平台。

截至目前，已开发出超过20种不同类型的蛋白质支架，包括DARPins、affibodies、anticalins、monobodies、adnectins和ADAPT分子。这些支架蛋白不仅在结构上更为紧凑，而且在功能上也展现出更大的灵活性。例如，它们可以被设计成融合蛋白，将靶向模块与细胞毒性模块结合在一起，形成具有双重功能的分子。这种设计方式避免了传统ADCs中需要化学偶联的复杂步骤，同时确保了分子的均一性和可重复性。此外，蛋白质支架的模块化特性还允许其与多种其他功能域进行融合，如细胞穿透肽、酶可切割连接器以及不同的纳米颗粒，从而为个性化治疗提供了更多可能性。

在实际应用中，ADCs的临床成功为靶向治疗奠定了基础，尤其是在HER2阳性肿瘤的治疗方面。HER2是一种在多种癌症中高度表达的受体酪氨酸激酶，其作为靶点已被广泛验证。Kadcyla（曲妥珠单抗-美坦新偶联物）是首个获批的HER2靶向ADC，随后Enhertu（曲妥珠单抗-德鲁替康偶联物）等更高效的ADC药物相继问世。这些药物不仅在HER2阳性肿瘤的治疗中表现出色，也为其他类型的癌症提供了新的治疗思路。然而，ADCs的临床应用仍面临一些重大挑战，如分子异质性导致的系统性毒性、制造过程的复杂性以及高昂的生产成本。这些问题不仅影响了ADCs的安全性和有效性，也限制了其在大规模生产中的可行性。

为了克服这些挑战，科学家们正在探索多种创新策略，其中一种是利用完全基因编码的融合蛋白。这种策略通过将所有功能组件整合到一个单一的多肽链中，实现了从靶向识别到细胞毒性释放的全流程基因控制。这不仅消除了化学偶联的需求，还确保了分子结构的均一性，从而提高了治疗的一致性和可预测性。此外，这种设计方式还允许在不同类型的纳米颗粒上定向偶联，为药物递送系统提供了更大的设计自由度。通过这种方式，科学家们希望能够开发出更加高效、安全且易于生产的靶向治疗药物，以满足临床对个性化治疗的迫切需求。

随着合成生物学、展示系统和机器学习等技术的快速发展，这些工具正在加速新型融合蛋白的发现和优化。合成生物学允许科学家设计和构建具有特定功能的蛋白质，而展示系统则能够高效筛选具有高靶向性和毒性的分子。机器学习的应用则使得研究人员能够预测蛋白质的结构和功能，从而优化其设计。这些技术的结合为ADCs的下一代开发提供了坚实的理论基础和实践支持。通过这些手段，科学家们可以更精确地控制融合蛋白的结构和功能，从而提高其在体内的稳定性和治疗效果。

尽管ADCs在临床中取得了显著进展，但其在实际应用中仍然存在一些局限性。例如，ADCs的分子异质性可能导致治疗效果的波动，从而影响患者的预后。此外，ADCs的生产过程复杂且成本高昂，这使得其在某些资源有限的地区难以普及。为了解决这些问题，科研人员正在开发更加标准化和可扩展的生产方法，以提高ADCs的生产效率和降低成本。同时，通过优化药物-抗体比例（DAR）和连接器稳定性，科学家们希望能够进一步提高ADCs的治疗效果和安全性。

在临床应用方面，ADCs的副作用仍然是一个不可忽视的问题。例如，一些ADCs会导致严重的血液毒性、肝毒性、间质性肺炎以及皮肤反应等。这些问题不仅影响了患者的治疗体验，也限制了ADCs的广泛应用。因此，研究人员正在探索新的设计策略，以减少这些副作用的发生。例如，通过优化药物的释放机制和靶向特异性，可以降低ADCs对正常组织的毒性。此外，利用更安全的细胞毒性模块，如来源于细菌的毒素片段，也可能有助于减少不良反应的发生。

在HER2靶向ADCs的研究中，科学家们发现，虽然这些药物在临床中表现出色，但并非所有患者都能从中受益。一些患者可能因为HER2表达水平较低而无法获得足够的治疗效果，而另一些患者则可能因为耐药性的产生而对治疗产生抵抗。为了解决这些问题，研究人员正在探索将HER2靶向ADCs与其他抗癌疗法相结合的策略。例如，通过将ADCs与免疫检查点抑制剂、CAR-T细胞疗法或其他靶向药物联合使用，可以增强治疗效果，克服耐药性，并激活更多的肿瘤细胞死亡机制。这种多模式治疗策略为癌症患者提供了更多的治疗选择，同时也为ADCs的未来发展指明了方向。

总的来说，ADCs作为靶向治疗的重要组成部分，已经取得了显著的临床进展，但其发展仍然面临诸多挑战。通过引入蛋白质支架平台和完全基因编码的融合蛋白，科学家们正在努力开发更加高效、安全和标准化的治疗方案。这些创新不仅有望提高ADCs的治疗效果，还可能为其他类型的癌症治疗提供新的思路。随着合成生物学、机器学习等技术的不断进步，ADCs的未来发展前景广阔，有望成为个性化治疗的重要工具。