具有自增强芬顿类活性的挠电增强型核壳纳米颗粒，用于肿瘤压电催化免疫疗法

《Biomaterials》：Flexoelectricity-boosted core-shell nanoparticles with self-amplified Fenton-like activity for tumor piezocatalytic immunotherapy

本研究采用梯度离子置换策略构建了具有弯曲电效应的 Cu-Ba-TiO3 材料其 d33 值提升345.93%通过超声激活产生大量活性氧诱导肿瘤细胞免疫原性死亡抑制率达83.7%有效防止肺转移。

　　该研究围绕一种新型的压电催化治疗策略展开，旨在通过材料结构的优化提升其在肿瘤治疗中的效果。压电催化疗法利用超声波激活压电材料，使其产生具有细胞毒性的活性氧（ROS）。然而，传统的压电材料在ROS生成能力上存在局限，影响了其在实际应用中的效果。因此，研究人员提出了一种梯度离子替换方法，用于构建具有柔性电特性的Cu-BTO（Cu_xBa_1-xTiO₃-壳结构BaTiO₃）压电材料，从而显著提升其压电和压电催化性能。

Cu-BTO材料的制备过程包括对四方相BaTiO₃表面进行蚀刻，以引入Ba²⁺空位。随后，在水热条件下将Cu²⁺离子填充到这些空位中，最终形成具有增强性能的Cu-BTO材料。通过这一过程，BTO表面由结晶态转变为非晶态，再重新结晶，从而引入了柔性电特性。这一结构变化不仅提升了材料的压电性能，还增强了其压电催化能力，最终在超声波刺激下表现出显著的ROS生成效果。

研究发现，Cu-BTO材料的压电性能显著增强，其d₃₃值达到129.91 pm/V，较原始的BaTiO₃提升了345.93%。这一性能提升源于Cu²⁺与Ba²⁺离子半径的差异，从而增加了晶格的不对称性。同时，Cu²⁺和Ba²⁺离子的半径差异也导致了晶格结构的不对称性增强，进一步提升了材料的压电性能。此外，Cu-BTO材料在超声波刺激下，不仅能够通过压电催化直接生成羟基自由基（•OH）和过氧化氢（H₂O₂），还能通过内置电场促进电荷转移，从而实现自放大芬顿反应（Fenton-like reaction）和谷胱甘肽（GSH）的消耗。这种强大的氧化应激作用能够诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD），并触发一系列抗肿瘤免疫反应，如树突状细胞（DC）的成熟和T细胞的激活。

通过这种策略，研究人员实现了83.7%的肿瘤抑制率，并有效防止了肿瘤的肺转移。该研究不仅提供了一种有效的方法，用于在压电纳米材料中引入柔性电效应，还为压电纳米材料的设计和优化提供了新的思路。研究结果表明，通过合理设计和修改现有压电纳米材料的表面结构，可以显著增强晶格不对称性并引入应变梯度，从而协同提升压电性能，改善ROS生成能力，最终提高压电催化治疗的效果。

为了进一步揭示Cu-BTO材料压电性能提升的机制，研究人员进行了密度泛函理论（DFT）计算，分析了Cu²⁺离子替换对晶格不对称性的影响。同时，结合高分辨透射电子显微镜（AC-TEM）图像中观察到的壳层结构，以及有限元模拟，研究人员展示了壳层结构对整体压电响应的增强作用。在超声波照射下，Cu-BTO材料形成的强内禀电场不仅能够吸附大量表面屏蔽电荷，从而通过压电催化产生ROS，还能促进Cu²⁺/Cu⁺价态的转变，进一步增强芬顿反应的活性和GSH的消耗。这一过程有效地诱导了氧化应激和线粒体损伤，最终导致细胞死亡。

值得注意的是，肿瘤细胞在受到这种治疗时会发生免疫原性细胞死亡（ICD），从而释放损伤相关分子模式（DAMPs），激活强烈的抗肿瘤免疫反应，进而抑制肿瘤的生长和转移。因此，该研究为癌症治疗中的压电催化免疫疗法提供了一种有前景的策略。通过这一方法，研究人员不仅实现了对材料性能的优化，还探索了其在生物医学领域的应用潜力。

在材料选择方面，研究使用了多种化学试剂，包括四丁基钛酸酯、氢氧化钡、硝酸铜、氨水、盐酸、冰醋酸、叶酸（FA）、亚甲蓝（MB）、硝基蓝四氮唑氯化物（NBT）、叔丁醇（TBA）、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺（EDC）、对苯醌（pBQ）、糠醛醇（FFA）、3,3′,5,5′-四甲基联苯胺（TMB）等。这些材料在实验过程中起到了关键作用，支持了Cu-BTO材料的合成和表征工作。

在材料的制备和表征过程中，研究人员首先通过溶剂热反应合成了BaTiO₃纳米颗粒。随后，使用10 mM盐酸溶液对BTO表面进行蚀刻，以生成Ba²⁺空位，形成具有非晶态表面层的Ba_1-xTiO₃纳米颗粒。最后，在氨水的存在下，通过水热反应将Cu²⁺填充到这些空位中，并通过表面再结晶得到最终的Cu-BTO材料。这一过程不仅改变了材料的表面结构，还对其整体性能产生了深远的影响。

研究还探讨了压电催化机制的理论基础。长期以来，研究者对压电催化机制的解释存在分歧，主要集中在能带理论和表面屏蔽电荷效应之间。能带理论借鉴了成熟的光催化系统，并将其与压电电子学结合。该理论认为，压电催化实现特定化学反应的能力主要取决于压电材料的能带结构，而压电势则在调节导带（CB）和价带（VB）的位置以及抑制载流子复合方面发挥了作用。基于这一理论，许多研究通过调节压电纳米材料的半导体特性，提升了其催化氧化还原反应的能力。例如，Zhao等人通过在BaTiO₃的A位点替换Sr²⁺，缩小了半导体带隙，提高了电荷载流子的迁移能力。Cai等人则通过在UiO-66表面负载金纳米颗粒（NPs），促进了电子转移并抑制了电子-空穴对的复合，而超声波作用下形成的内禀电场进一步增强了金纳米颗粒的纳米酶活性。Du等人通过在Bi₂CuO₄中引入Cu²⁺空位，抑制了电子-空穴对的复合，从而实现了高催化活性，触发ROS爆发并诱导细胞凋亡。

尽管基于能带理论的材料改进策略取得了一定进展，但关于压电效应在其中作用的讨论仍显不足。因此，研究进一步聚焦于表面屏蔽电荷效应，该效应强调了在外部力作用下压电纳米材料中产生的压电势以及在压电催化过程中表面屏蔽电荷的重要性。具体而言，压电催化的一个前提是压电材料产生的压电势必须达到或超过特定反应所需的吉布斯自由能（ΔG）。此外，表面屏蔽电荷效应与能带理论的关键区别在于，参与氧化还原反应的电荷来源于外部系统的表面吸附屏蔽电荷，而非材料内部的电荷。近年来，Ma等人通过选择二硫化钼（MoS₂）纳米片作为模型系统，阐明了压电催化的机制。他们利用具有窄带隙的压电催化剂，首次区分了能带理论和表面屏蔽电荷效应在压电催化CO₂还原反应中的贡献。具体来说，MoS₂纳米片的导带位于?0.12 eV，即使在模拟2.8%应变后，导带位置仅达到?0.41 eV，仍不足以满足CO₂到CO还原的电位值?0.53 eV。根据能带理论，这种反应理论上不应发生。然而，实验结果表明，通过压电催化实现了每小时每克约543.1 μmol的CO产量。这一发现证实了压电催化过程主要由表面屏蔽电荷效应主导。

基于这一理论，研究者认为在材料设计和优化中应优先考虑提升压电性能。由于压电效应源于晶体结构的不对称性和应变诱导的偶极分布，因此理论上可以通过修改现有压电纳米材料的结构来增强其压电性能。一方面，尺寸效应可能对压电性能产生负面影响，但通过修改表面结构可以缓解这一问题，从而提升压电性能。例如，Meirzadeh等人通过酸蚀处理在中心对称的SrTiO₃表面引入了TiO₂的包覆层，破坏了表面晶格的对称性。形成的约1 nm厚的铁电层显著增强了SrTiO₃的铁电效应。由于压电效应和铁电效应都依赖于非中心对称的晶体结构，因此这一方法也有可能增强压电性能。另一方面，构建相邻晶格之间的应变梯度是另一种提升压电响应的可行策略。柔性电效应描述了由应变梯度引起的力-电耦合现象，它并不依赖于晶体结构的不对称性。尽管在块状材料中柔性电效应微乎其微，但在具有特殊结构的薄层中可以产生显著的应变梯度和电响应。将柔性电效应与压电效应相结合已被提出作为增强压电响应的方法。因此，通过合理设计和修改现有压电纳米材料的表面结构，可以显著增强晶格不对称性并引入应变梯度，从而协同提升压电性能，改善ROS生成能力，最终提高压电催化治疗的效果。

该研究通过梯度离子替换策略，成功实现了柔性电效应与压电效应的耦合，从而开发出适用于压电催化抗肿瘤免疫治疗的新型材料。具体而言，通过蚀刻四方相BaTiO₃的表面引入Ba²⁺空位，随后在水热条件下将Cu²⁺离子填充到这些空位中，最终形成具有增强性能的Cu-BTO材料。这一过程不仅改变了材料的表面结构，还对其整体性能产生了深远影响。通过这一策略，研究人员成功提升了材料的压电性能，并增强了其压电催化能力。

研究还强调了表面结构在材料性能提升中的关键作用。表面结构的改变可能显著影响整个晶体的性能。例如，Meirzadeh等人通过酸蚀处理在中心对称的SrTiO₃表面引入了TiO₂的包覆层，破坏了表面晶格的对称性。形成的约1 nm厚的铁电层显著增强了SrTiO₃的铁电效应。由于压电效应和铁电效应都依赖于非中心对称的晶体结构，因此这一方法也有可能增强压电性能。此外，构建相邻晶格之间的应变梯度是另一种提升压电响应的可行策略。柔性电效应描述了由应变梯度引起的力-电耦合现象，它并不依赖于晶体结构的不对称性。尽管在块状材料中柔性电效应微乎其微，但在具有特殊结构的薄层中可以产生显著的应变梯度和电响应。将柔性电效应与压电效应相结合已被提出作为增强压电响应的方法。因此，通过合理设计和修改现有压电纳米材料的表面结构，可以显著增强晶格不对称性并引入应变梯度，从而协同提升压电性能，改善ROS生成能力，最终提高压电催化治疗的效果。

在实验过程中，研究人员通过多种手段对Cu-BTO材料进行了表征。例如，通过密度泛函理论（DFT）计算分析了Cu²⁺离子替换对晶格不对称性的影响。同时，结合高分辨透射电子显微镜（AC-TEM）图像中观察到的壳层结构，以及有限元模拟，研究人员展示了壳层结构对整体压电响应的增强作用。此外，研究人员还利用超声波照射条件，评估了Cu-BTO材料在产生ROS和触发免疫反应方面的效果。实验结果表明，Cu-BTO材料在超声波照射下能够产生大量的ROS，并通过芬顿反应和GSH的消耗，诱导强烈的氧化应激和线粒体损伤，最终导致细胞死亡。这一过程不仅对肿瘤细胞产生了显著的杀伤作用，还通过免疫原性细胞死亡（ICD）触发了一系列抗肿瘤免疫反应，如树突状细胞（DC）的成熟和T细胞的激活，从而有效抑制肿瘤的生长和转移。

该研究的成果表明，通过合理的材料设计和优化，可以显著提升压电催化治疗的效果。Cu-BTO材料的开发不仅为癌症治疗提供了一种新的策略，还为压电纳米材料的进一步研究和应用提供了理论支持和实验依据。研究结果表明，压电催化治疗在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景，其效果主要依赖于材料的结构优化和性能提升。通过引入梯度离子替换策略，研究人员成功实现了对材料性能的增强，并验证了其在实际应用中的有效性。这一研究不仅在理论上拓展了对压电催化机制的理解，还在实验上为癌症治疗提供了新的方法和思路。

此外，该研究还探讨了材料在肿瘤治疗中的应用潜力。通过结合压电催化和免疫反应，研究人员发现Cu-BTO材料能够有效诱导肿瘤细胞的免疫原性死亡，并触发一系列抗肿瘤免疫反应，从而实现对肿瘤的抑制和转移的控制。这种协同效应为癌症治疗提供了新的视角，表明压电催化治疗不仅可以直接杀伤肿瘤细胞，还能通过激活免疫系统实现更全面的治疗效果。因此，该研究不仅在材料科学领域具有重要意义，还在生物医学领域展现出广阔的应用前景。

研究还强调了跨学科合作的重要性。在材料的合成、表征和性能优化过程中，研究人员结合了材料科学、化学工程、生物医学等多个学科的知识和技术。这种多学科交叉研究为解决复杂的科学问题提供了新的思路和方法。通过这种合作，研究人员能够更全面地理解材料的性能变化及其在肿瘤治疗中的作用机制，从而推动该领域的进一步发展。

总之，该研究通过梯度离子替换策略，成功构建了具有增强压电和压电催化性能的Cu-BTO材料。这一材料在超声波照射下能够产生大量的ROS，并通过芬顿反应和GSH的消耗，诱导强烈的氧化应激和线粒体损伤，最终导致细胞死亡。同时，通过免疫原性细胞死亡（ICD）触发了一系列抗肿瘤免疫反应，从而有效抑制肿瘤的生长和转移。该研究不仅在材料科学领域取得了重要进展，还为癌症治疗提供了新的方法和思路。通过合理设计和优化材料结构，研究人员能够显著提升材料的性能，并验证其在实际应用中的有效性。这一研究的成果为未来的压电催化治疗提供了理论支持和实验依据，具有重要的科学价值和应用前景。