综述：糖尿病心肌病变中的外泌体microRNA：机制、诊断与治疗

《Biomedicine & Pharmacotherapy》：Exosomal microRNA in diabetic myocardial disorder: Mechanisms, diagnosis, and treatment

外泌体miR在糖尿病心肌病中的病理机制、诊断标志物和治疗潜力被系统综述。DMD的病理涉及miR调控的糖脂代谢紊乱、心肌细胞凋亡/坏死、内皮损伤及心肌纤维化。诊断上，miR-1、130b-3p、133a升高及miR-19b-3p、21、126、181b-5p降低可作为生物标志物，其中miR-21的AUC值最高。治疗方面，外泌体来源的miR-126、146a及其模拟物显示潜力，而miR-21、130b-3p等拮抗剂可抑制心肌纤维化、凋亡等病理过程。

　　糖尿病是全球范围内对人类健康构成重大威胁的疾病之一，其发病率逐年上升，并且已成为心血管疾病和癌症之后的第三大死亡原因。根据2021年的数据，全球约有5.37亿成年人患有糖尿病，预计到2040年这一数字将增长至7.83亿。糖尿病不仅影响血糖水平，还与多种并发症相关，其中糖尿病心肌病（Diabetic Myocardial Disorder, DMD）是一种常见的心血管并发症，其特征是心肌损伤和功能障碍，即使没有冠状动脉疾病或高血压等传统心血管疾病的诱因，也能够引发心力衰竭，成为糖尿病患者死亡的重要原因之一。因此，早期诊断和治疗DMD对于减缓心力衰竭的进展和降低糖尿病相关死亡率具有重要意义。然而，目前对于DMD的定义和诊断标准尚不统一，缺乏可靠的早期诊断和风险预测指标。尽管现有的基础治疗手段如控制血糖、降低血压、稳定心率和减缓心室重构等对改善DMD的预后有一定效果，但专门针对DMD的治疗策略仍处于探索阶段。

近年来，研究者逐渐认识到外泌体（Exosomes）及其携带的微小RNA（microRNAs, miRs）在DMD的发病机制和治疗潜力方面具有重要意义。外泌体是一种由细胞内吞作用形成的膜包裹小泡，直径通常在30到150纳米之间，主要由脂质双分子层包裹，内部含有多种生物活性分子，如脂质、蛋白质、mRNA、miRs和环状RNA（circRNAs）。这些分子通过自分泌、内分泌、旁分泌和远端信号传递等方式，在细胞间传递信息并参与免疫反应。外泌体的合成过程包括早期内体的形成、晚期内体的成熟、多囊泡体的生成以及与细胞膜的融合，从而释放出外泌体。外泌体在DMD中的作用机制复杂多样，包括调控葡萄糖和脂质代谢、心肌细胞凋亡、焦亡、肥大、内皮细胞损伤和心肌纤维化等过程。这些作用机制使得外泌体成为DMD研究中的重要对象。

miRs是短链、内源性、非编码的RNA分子，长度通常在21到23个碱基之间。它们在基因表达调控、细胞周期控制和生物发育过程中发挥关键作用。miRs通过与目标mRNA的3′非翻译区结合，从而抑制或降解这些mRNA，影响其表达水平。外泌体中的miRs（exo-miRs）并非随机分布，而是通过一系列复杂的机制进行筛选和包装。例如，nSMase2依赖的途径、miR序列特征和sumoylated异质核核糖核蛋白（hnRNP）依赖的途径、miR序列3′端依赖的途径以及miR诱导沉默复合体（miRISC）相关的途径都参与了exo-miRs的筛选过程。这些机制表明，外泌体miRs的组成和功能受到细胞来源和生理状态的影响，这为它们在DMD中的应用提供了理论基础。

在DMD的诊断方面，一些研究发现，循环系统中的某些miRs具有潜在的诊断价值。例如，miR-1、miR-130b-3p和miR-133a的水平在DMD患者中显著升高，而miR-19b-3p、miR-21、miR-126和miR-181b-5p的水平则显著降低。其中，miR-21因其在DMD诊断中的高特异性表现，被认为是最有前景的诊断标志物之一。临床研究显示，miR-21的诊断效率曲线（AUC）达到0.899，远高于HbA1c的诊断效率，这表明miR-21在DMD早期检测中可能具有更高的敏感性和特异性。然而，目前对于大多数exo-miRs的诊断效能仍缺乏系统研究，其诊断阈值也尚未明确。因此，未来的研究需要进一步评估这些miRs在DMD中的诊断准确性和设定明确的诊断阈值。

在治疗方面，来自不同细胞来源的exo-miRs及其合成模拟物被广泛研究，以探索其在DMD治疗中的潜力。例如，来自心肌细胞的exo-miR-146a和exo-miR-21，以及来自内皮祖细胞的exo-miR-126和其模拟物，均显示出对心肌细胞凋亡、炎症反应和纤维化的抑制作用。此外，来自间质干细胞和胚胎干细胞的exo-miRs，如exo-miR-146a、exo-miR-21a-5p、exo-miR-122a、exo-miR-124和exo-miR-294，也被发现具有改善胰岛功能、抑制心肌细胞凋亡、促进心肌细胞自噬和减少炎症反应等作用。这些发现为DMD的治疗提供了新的思路，但目前大多数研究仍基于动物模型或细胞实验，缺乏高质量的临床证据支持。因此，exo-miRs的治疗应用仍需进一步验证。

尽管外泌体miRs在DMD的研究中展现出巨大的潜力，但当前的研究仍存在一定的局限性。首先，在诊断方面，大多数exo-miRs的诊断效能尚未得到充分验证，且缺乏明确的诊断阈值，这限制了它们在临床中的应用。其次，在治疗方面，尽管某些exo-miRs和其模拟物在动物模型中表现出良好的治疗效果，但其在人体中的有效性和安全性仍需进一步研究。此外，外泌体miRs的体内递送效率和组织靶向性仍不明确，可能影响其治疗效果。因此，未来的研究需要关注这些方面的挑战，以推动exo-miRs在DMD诊断和治疗中的应用。

为了进一步推动exo-miRs在DMD中的应用，未来的研究应优先建立标准化的外泌体miRs提取、检测和定量方法，以提高研究的可重复性和支持多中心比较。此外，大规模的多中心临床试验对于验证特定exo-miRs在DMD中的诊断准确性、预后价值和治疗效果至关重要。同时，开发高效且安全的靶向递送系统，如生物工程改造或表面修饰的外泌体，有助于提高心脏特异性及治疗效果。将外泌体miRs研究与多组学技术、生物信息学和人工智能相结合，可以更深入地揭示其分子机制，从而推动精准医学策略在糖尿病心血管并发症中的应用。通过跨学科合作和技术创新，外泌体miRs相关的诊断和治疗手段有望从实验室走向临床，为DMD的预防和治疗带来新的希望。