光响应相变纳米颗粒，用于按需释放氧气以缓解缺氧状况，从而促进伤口愈合

《Biomaterials Advances》：Light-responsive phase-change nanoparticles for on-demand oxygen release to alleviate hypoxia for wound healing applications

光热响应型纳米颗粒通过近红外激光触发释放氧气和过氧化氢，有效克服组织缺氧并增强光动力和化学动力疗法效果，体外细胞实验和果蝇模型验证其生物安全性。

　　这项研究提出了一种新型的光响应纳米颗粒（NPs），旨在通过808纳米近红外（NIR）激光照射实现对氧气（O?）和过氧化氢（H?O?）的按需释放，从而增强基于活性氧（ROS）和氧气的治疗效果。这一纳米系统由聚多巴胺（PDA）包覆的钙过氧化物（CPO）纳米颗粒组成，其表面进一步修饰了月桂酸（LA），一种具有44–46℃熔点的相变材料。该纳米颗粒系统在特定的刺激下，能够控制地释放氧气和过氧化氢，为治疗策略提供了一种新的可能性。

在生理条件下，活性氧如H?O?和超氧自由基（O??）主要由线粒体的氧化磷酸化、细胞色素P450以及膜上的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶（NOX）产生。这些物质在适当浓度下对于细胞信号传导具有重要作用，有助于维持正常的生理功能。然而，在缺氧状态下，即氧气浓度低于正常水平的2%时，活性氧会导致氧化应激，从而引发细胞损伤、代谢障碍、心血管疾病、癌症风险增加以及伤口愈合受阻等问题。

为了应对这些问题，多种治疗策略被开发出来，以调节活性氧的水平。例如，光热治疗（PTT）、气体治疗、化疗、光动力治疗（PDT）以及药物递送系统等，都旨在通过不同方式影响活性氧的浓度，以改善治疗效果。在伤口愈合过程中，低浓度的H?O?（10–100 μM）被认为可以促进血管生成，通过血管内皮生长因子（VEGF）信号传导，同时增强角质形成细胞的增殖和迁移，从而支持伤口修复。然而，高浓度的H?O?（如1.66×10? μM）则可能对伤口愈合产生不利影响，如延迟愈合过程。

在癌症治疗中，H?O?的作用也因浓度和癌症类型的不同而有所变化。例如，在HT-29结肠癌细胞中，低浓度的H?O?（1–10 μM）可能促进细胞增殖，而高浓度的H?O?（1000 μM）则可能诱导细胞凋亡。这种双重作用使得H?O?在癌症治疗中的应用需要精确的浓度控制。同时，高浓度的活性氧在治疗过程中可能通过氧化DNA、脂质和蛋白质来诱导癌细胞死亡，但过度的活性氧清除对于组织修复和再生也是必要的，以防止氧化损伤并支持细胞修复。

然而，传统的治疗策略如PDT和化学动力学治疗在应用时常常受到病理组织微环境缺氧的影响，特别是实体瘤等组织。由于缺氧环境下的细胞代谢活动受限，这些治疗手段的效率往往受到影响。此外，缺氧还会改变细胞代谢、血管生成、微生物感染和免疫反应，并通过缺氧诱导因子（HIFs）与多种疾病相关，包括炎症、感染、代谢障碍和心血管疾病。

为了解决这些挑战，研究者们开发了多种策略，以在体内生成氧气或输送外源性氧气载体。例如，通过催化内源性H?O?来在体内生成氧气，或者通过输送外源性氧气载体和生成剂来改善治疗效果。然而，这些方法在实际应用中存在一定的局限性。在缺氧组织中，内源性H?O?的浓度通常较低（如在肿瘤中为50–100 μM），因此通过催化其生成氧气的效率有限。而外源性氧气载体和生成剂则可能因为释放的不可控性而影响治疗效果，例如提前释放氧气导致其无法有效到达目标部位。

钙过氧化物（CPO）作为一种固态过氧化物，可以作为氧气和过氧化氢的来源。当CPO与水接触时，会发生分解，释放氧气和过氧化氢。这种特性使其在缓解缺氧和增强基于活性氧的治疗中具有潜力。例如，一种含有CPO和多柔比星的钴基金属有机框架（MOF）已被用于增强多柔比星的治疗效果，通过缓解缺氧并提高化学动力学治疗的效率。然而，CPO的直接输送可能导致其在到达目标部位前就发生分解，从而降低其治疗效果。

为了克服这一问题，研究者们开发了基于沸石咪唑酯骨架（ZIF-67和ZIF-90）、人血清白蛋白以及聚多巴胺修饰的铜过氧化物和吲哚菁绿的pH响应载体。这些载体设计为在酸性环境中释放氧气和过氧化氢，以提高CPO的稳定性和靶向递送效果。由于缺氧组织通常表现出酸性pH，这些pH响应载体被认为是一种有效的CPO保护输送策略。然而，在某些情况下，如感染性伤口，其pH可能较为接近中性，这使得现有pH响应载体在控制CPO释放方面面临挑战。

在此基础上，研究者们提出了一种新的光响应纳米颗粒系统（PDA@CPO-LA），其通过808纳米近红外激光照射实现对氧气和过氧化氢的按需释放。该系统由聚多巴胺包覆的钙过氧化物纳米颗粒组成，并在表面修饰了月桂酸。当纳米颗粒受到808纳米激光照射时，聚多巴胺会吸收光并将其转化为热能，从而触发月桂酸的熔化。这一相变过程促进了水的渗透和对钙过氧化物的接触，使其发生分解，释放氧气和过氧化氢。释放的氧气可以用于改善缺氧组织的氧气供应，从而增强基于氧气的治疗效果（如PDT）。同时，释放的过氧化氢可以通过类似芬顿反应转化为羟基自由基（•OH），以增强基于活性氧的治疗效果（如化疗或化学动力学治疗），或者通过过氧化物酶的作用进一步分解为氧气，从而缓解缺氧。

该纳米颗粒系统的优势在于其能够通过光响应机制实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而克服传统pH响应载体在控制释放方面的不足。在体外实验中，该系统被用于缓解3T3-L1成纤维细胞和RAW 264.7巨噬细胞的氧气缺乏，通过催化分解生成的过氧化氢为氧气，从而提高治疗效果。此外，该纳米颗粒系统的生物安全性也得到了验证，使用了黑腹果蝇（Galleria mellonella）幼虫模型进行评估，结果显示其在暴露后没有系统性、消化道或接触毒性。

这一研究为未来的治疗策略提供了一种新的可能性，即通过光响应纳米颗粒实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而提高基于活性氧和氧气的治疗效果。该纳米颗粒系统不仅具有良好的生物相容性，而且能够通过精确的光刺激实现可控的药物释放，这在治疗过程中具有重要的意义。此外，该系统还能够根据不同的治疗需求，灵活地调节氧气和过氧化氢的释放方式，从而提高治疗的针对性和有效性。

在合成方面，该研究采用了改良的方法来制备钙过氧化物纳米颗粒、聚多巴胺纳米颗粒以及聚多巴胺包覆的钙过氧化物纳米颗粒。为了合成钙过氧化物纳米颗粒，研究者们使用了钙硝酸盐和聚乙烯吡咯烷酮，并将其溶解在含有蒸馏水、氨水和乙醇的混合溶液中。此外，还使用了过氧化氢作为反应物之一，以确保合成过程的顺利进行。这些合成方法为后续的纳米颗粒表征和功能测试奠定了基础。

在表征方面，研究者们通过动态光散射分析测量了钙过氧化物纳米颗粒的水动力直径，并通过热重分析（TGA）确定了其纯度。这些表征方法帮助研究者们更好地理解纳米颗粒的物理和化学特性，为后续的生物活性和安全性评估提供了数据支持。此外，研究者们还对纳米颗粒的表面形貌和结构进行了分析，以确保其在体内的稳定性和可控性。

该研究的结论表明，光响应纳米颗粒系统在缓解缺氧和增强基于活性氧的治疗方面具有显著的优势。通过808纳米激光照射，该系统能够实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而提高治疗效果。同时，该系统还能够根据不同的治疗需求，灵活地调节氧气和过氧化氢的释放方式，使其在多种治疗场景中具有广泛的应用前景。此外，该纳米颗粒系统的生物安全性也得到了验证，表明其在体内具有良好的耐受性，不会引起明显的毒性反应。

该研究的成果为未来的治疗策略提供了一种新的思路，即通过光响应纳米颗粒实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而提高治疗效果。这一纳米颗粒系统不仅能够克服传统pH响应载体在控制释放方面的不足，还能够根据不同的治疗需求，灵活地调节氧气和过氧化氢的释放方式。此外，该系统还能够通过精确的光刺激实现可控的药物释放，使其在治疗过程中具有更高的安全性和有效性。

该研究的作者们在各自的研究中贡献了不同的部分。Pejman Ghaffari-Bohlouli负责撰写原始稿件、进行实验研究、进行形式分析和概念化工作。Ruo-Lan Shi和Qiong Xiang也参与了实验研究和形式分析。Adam Junka和Malwina Bro?yna同样参与了实验研究和形式分析。Markus Rottmar、Lei Nie和Armin Shavandi则负责撰写和编辑工作，确保论文的准确性和完整性。

该研究的成果表明，光响应纳米颗粒系统在缓解缺氧和增强基于活性氧的治疗方面具有显著的优势。通过808纳米激光照射，该系统能够实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而提高治疗效果。同时，该系统还能够根据不同的治疗需求，灵活地调节氧气和过氧化氢的释放方式。此外，该系统还能够通过精确的光刺激实现可控的药物释放，使其在治疗过程中具有更高的安全性和有效性。

该研究的成果不仅为医学领域提供了新的治疗工具，还为材料科学和纳米技术的发展带来了新的方向。通过结合光响应和相变材料的特性，研究者们成功开发了一种能够按需释放氧气和过氧化氢的纳米颗粒系统，这在多种治疗场景中具有广泛的应用前景。同时，该系统的生物安全性也得到了验证，表明其在体内具有良好的耐受性，不会引起明显的毒性反应。

此外，该研究还强调了光响应纳米颗粒在治疗中的重要性。通过精确的光刺激，该系统能够实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而提高治疗效果。这种可控的释放机制使得该系统在治疗过程中具有更高的灵活性和针对性。同时，该系统的开发也为未来的治疗策略提供了新的可能性，即通过光响应机制实现对氧气和过氧化氢的按需释放，从而提高治疗效果。

综上所述，这项研究通过开发一种新型的光响应纳米颗粒系统，为缓解缺氧和增强基于活性氧的治疗提供了新的解决方案。该系统不仅能够克服传统pH响应载体在控制释放方面的不足，还能够根据不同的治疗需求，灵活地调节氧气和过氧化氢的释放方式。同时，该系统的生物安全性也得到了验证，表明其在体内具有良好的耐受性，不会引起明显的毒性反应。这些成果为未来的治疗策略提供了新的思路，具有重要的科学价值和应用前景。