综述：克霉唑作为新的治疗方向：药物再利用及其在癌症治疗中的疗效

《Cancer Pathogenesis and Therapy》：Clotrimazole as a new frontier: Drug repurposing and its efficacy in cancer therapy

克洛替康唑作为抗真菌药物，被发现通过抑制糖酵解（PFK/HK）、干扰钙钾离子通道及PI3K/Akt/mTOR等信号通路发挥抗癌作用，可诱导凋亡、抑制转移，并展现与化疗药物联用的潜力。其安全性和成本效益为癌症治疗提供了新思路，但需更多临床研究验证。

　　近年来，癌症作为全球范围内导致死亡的首要原因之一，其治疗手段不断面临挑战。传统的治疗方法，如化疗、放疗和靶向药物，虽然在某些情况下有效，但往往伴随着显著的副作用、药物耐受性和高昂的治疗成本。因此，寻找新的治疗策略和药物已成为医学研究的重要方向。在此背景下，药物再利用（drug repurposing）作为一种创新的策略，因其在减少研发时间和成本、降低临床试验风险等方面的潜在优势而受到越来越多的关注。在这一领域，抗真菌药物 clotrimazole（CLZ）因其在癌症治疗中表现出的多种抗癌机制，成为研究的热点。

CLZ 最初被开发为一种抗真菌药物，自1972年由 Karl Heinz Buchel 合成以来，它在全球范围内广泛用于治疗皮肤真菌感染。然而，近年来的研究发现，CLZ 在癌症治疗中也展现出显著的潜力。这一发现不仅为癌症治疗提供了新的思路，也为抗真菌药物的再利用提供了科学依据。CLZ 之所以在癌症治疗中表现出独特效果，与其对多种细胞代谢和信号通路的影响密切相关。

在细胞代谢层面，CLZ 通过抑制关键的糖酵解酶，如磷酸果糖激酶（PFK）和己糖激酶（HK），影响癌细胞的能量代谢。糖酵解是许多肿瘤细胞的主要能量来源，尤其是在存在大量氧气的情况下，癌细胞仍表现出高度的糖酵解活性，这一现象被称为“瓦尔堡效应”（Warburg effect）。CLZ 通过干扰这一过程，导致癌细胞能量供应不足，从而抑制其增殖和存活能力。此外，CLZ 还能够破坏钙离子稳态，影响与细胞生存和凋亡相关的多种信号通路，如 ERK-p65、PI3K 和线粒体凋亡通路。这些机制共同作用，使 CLZ 在抑制肿瘤生长、诱导癌细胞凋亡以及减缓肿瘤转移方面表现出色。

在细胞信号调控方面，CLZ 对多种关键通路具有影响。例如，CLZ 可以干扰 Wnt/β-catenin 信号系统，该系统在肿瘤干细胞维持、分化和增殖中起着重要作用。通过降低 β-catenin 的蛋白水平，CLZ 可能有助于抑制肿瘤的生长和扩散。此外，CLZ 还能影响 MAPK/ERK 通路，该通路与细胞存活、增殖和分化密切相关。研究发现，CLZ 通过影响 ERK 的去磷酸化，可以降低癌细胞的迁移和侵袭能力，从而抑制其恶性行为。同样，CLZ 对 PI3K/Akt/mTOR 通路的影响也表明其在癌症治疗中的潜在价值。通过减少 Akt 的磷酸化，CLZ 可以影响下游信号，从而抑制癌细胞的生长并诱导其凋亡。

除了对细胞代谢和信号通路的影响，CLZ 还展现出显著的免疫调节作用。在肿瘤微环境中，CLZ 能够调节炎症介质的合成，如前列腺素和细胞因子，同时影响免疫细胞的功能。这些作用不仅有助于改善抗肿瘤免疫反应，还可能在某些免疫相关疾病中发挥作用。例如，CLZ 可以通过降低 NF-κB 信号通路的活性，减少促炎因子的表达，从而缓解慢性炎症和免疫失衡。此外，CLZ 还能影响免疫检查点分子，如细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA-4）和程序性细胞死亡蛋白1（PD-1），这些分子在调节T细胞活性和免疫耐受中起着关键作用。通过抑制这些分子的活性，CLZ 可能增强免疫治疗的效果，提高对癌细胞的攻击能力。

在癌症治疗中，CLZ 的应用不仅限于单一药物使用，还展现出与其他药物联合治疗的潜力。例如，与传统的化疗药物如紫杉醇（PAX）或靶向药物如 imatinib 联合使用，CLZ 可以增强治疗效果并减少药物耐受性。这种联合治疗策略可能通过多重机制协同作用，提高治疗的全面性和针对性。此外，纳米制剂等新型药物递送技术的应用，也为 CLZ 的临床转化提供了新的可能。通过将 CLZ 封装在纳米载体中，可以提高其在体内的生物利用度，增强其对肿瘤组织的靶向性，同时减少对健康组织的毒性。

值得注意的是，CLZ 的抗癌作用并非局限于某些特定的癌症类型。研究表明，CLZ 在乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、前列腺癌和子宫内膜癌等多种癌症中均表现出显著的抑制效果。在乳腺癌中，CLZ 通过抑制糖酵解、诱导细胞凋亡和阻断细胞周期的 G1 期，有效抑制了癌细胞的增殖。在黑色素瘤中，CLZ 不仅能降低 ATP 水平和糖酵解活性，还能通过调节肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的极化，改变肿瘤微环境，从而抑制肿瘤的生长。对于肝癌，CLZ 通过干扰 ERK-p65 信号通路，减少细胞迁移和侵袭，同时促进细胞分化。在子宫内膜癌中，CLZ 能够阻断钙离子激活的钾离子通道，特别是 IKCa1 通道，从而抑制细胞增殖。

尽管 CLZ 在癌症治疗中展现出诸多潜力，但其在临床应用中的研究仍处于初步阶段。目前，关于 CLZ 在人体中的最佳剂量、毒性评估以及长期使用的安全性数据仍较为有限。因此，进一步的临床研究和试验是必要的，以全面评估其抗癌潜力，并为其临床应用提供科学依据。此外，针对 CLZ 的药代动力学特性，如其低水溶性和系统吸收率，也需要通过分子修饰或先进的药物递送技术进行优化，以提高其在体内的稳定性和疗效。

与此同时，CLZ 的其他药理活性也值得关注。例如，它在心血管系统中可能具有保护作用，能够调节心脏细胞中的钾离子通道，减少 QT 间期延长和心律失常的风险。此外，CLZ 还展现出抗炎特性，能够抑制促炎细胞因子的合成，并调节炎症相关酶的活性，如脂氧合酶（LOX）和环氧化酶（COX）。这些特性可能使其在炎症性疾病的治疗中也具有潜在价值。在神经系统方面，CLZ 被认为可能具有神经保护作用，通过调节神经元中的钙离子和钾离子通道，降低氧化应激和神经元凋亡的风险，从而对抗神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病。

综合来看，CLZ 作为一种抗真菌药物，其抗癌作用主要通过干扰细胞代谢、调节信号通路和免疫微环境等多重机制实现。其独特的分子结构和广泛的药理活性，使其成为药物再利用领域的一个重要候选药物。然而，要实现 CLZ 在癌症治疗中的广泛应用，仍需进一步的临床试验和药代动力学研究。通过优化药物递送方式和剂量方案，可以提高 CLZ 的治疗效果，并减少其潜在的副作用。未来的研究方向可能包括开发更高效的纳米制剂、探索其在不同癌症类型中的具体作用机制，以及评估其在多种联合治疗方案中的协同效应。这些研究将有助于推动 CLZ 从抗真菌药物向抗癌药物的转化，使其成为现代肿瘤治疗中一个重要的补充选项。