β-葡聚糖纳米管通过微生物群介导的结肠靶向作用提高多柔比星在结直肠癌患者体内的口服递送效果，并降低其毒性

《Carbohydrate Polymers》：β-glucan nanotubes improve oral doxorubicin delivery for colorectal cancer by microbiota-mediated colon targeting and reduced toxicity

本研究开发基于β-葡聚糖自组装纳米管（β-gluSNTs）的口服结肠靶向递送系统，负载多柔比星（DOX）。该系统在裸鼠模型中显示42.55%的肿瘤抑制率，通过肠道菌群触发的可控释放减少全身毒性，并协同增强抗肿瘤免疫应答，同时改善肠道菌群平衡。

　　这项研究聚焦于开发一种新型的口服给药系统，用于治疗结直肠癌（CRC）。传统化疗在治疗CRC时面临系统性毒性及副作用的限制，这使得寻找安全有效的药物输送系统成为迫切需求。本研究提出了一种基于β-葡聚糖自组装纳米管（β-gluSNTs）的新型输送平台，旨在实现对结肠的靶向递送，从而在结肠部位触发微生物介导的药物释放。通过将典型的化疗药物多柔比星（DOX）封装在这些纳米管中，研究人员成功地在结直肠癌原位小鼠模型中实现了口服给药，肿瘤抑制率达到42.55?±?0.18?%。这一成果表明，β-gluSNTs-DOX复合物具有高药物负载能力（30.5?±?0.16?%），并且能有效保护DOX在上消化道不被过早释放，从而提高其在结肠肿瘤部位的积累效果。此外，由于DOX被封装在β-gluSNTs内部，β-葡聚糖外壳有助于减轻口服DOX引起的全身毒性、炎症反应以及肠道微生物群失衡，同时促进M1型巨噬细胞极化和抗肿瘤免疫反应，从而协同增强DOX的口服治疗效果。综上所述，这些发现表明，基于β-葡聚糖的纳米管代表了一种具有前景的、低毒性的、针对结肠的药物输送系统，同时在调节肠道微生物群和肿瘤免疫微环境方面也展现出额外的优势。

结直肠癌是全球第二大癌症相关死亡原因，尽管在治疗方面取得了显著进展，但其临床负担依然沉重。在早期确诊的病例中，手术切除能够达到治愈效果，但约有50%的患者在治疗后仍会出现局部复发或远处转移。系统性化疗虽然在治疗CRC中具有重要作用，但其疗效受到严重毒性、肿瘤选择性差以及药物在靶部位的积累不足等因素的限制。例如，在一项针对CRC患者使用奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸（FOLFOX4）方案的大型临床研究中，有1600名患者（占总人数的1881人中的约85%）经历了诸如神经毒性、感染、血小板减少和腹泻等主要毒性反应，导致住院甚至死亡的情况并不罕见。

多柔比星（DOX）作为一种强效的蒽环类抗生素，广泛用于治疗实体瘤，但同样面临上述问题。DOX的剂量限制性心脏毒性及骨髓抑制，加上其非特异性分布，显著限制了其治疗窗口和临床应用，特别是在治疗深部恶性肿瘤如CRC时。传统的静脉给药方式不可避免地导致全身毒性，而口服给药虽然在提高患者依从性和治疗便利性方面具有优势，但其在远端胃肠道靶向递送方面仍存在重大挑战。此外，化疗引起的肠道微生物群失衡和免疫抑制进一步复杂化了治疗效果，突显了创新药物输送策略的必要性。

针对这些挑战，靶向结肠的药物输送系统被认为是一种有前景的解决方案，能够提高药物对恶性组织的特异性，同时减少对非靶组织的影响。近年来，基于多糖如壳聚糖、果胶、β-环糊精或葡聚糖构建的靶向结肠药物输送系统受到了广泛关注。这些多糖在上消化道中由于缺乏相应的酶而能够抵抗降解，并且被结肠微生物酶选择性代谢，从而实现药物在特定部位的释放。此外，许多天然多糖展现出优异的抗癌活性，但大多数多糖载体通常需要化学或结构修饰以增强其溶解性和功能性。例如，《科学》杂志近期报道了一种名为“GlycoCaging”的靶向结肠药物输送系统，该系统基于植物寡糖的定制糖基化物，利用肠道微生物的独特代谢特性。

相比之下，β-葡聚糖具有优异的水溶性和多功能生物特性，包括免疫调节作用、抗肿瘤活性和抗菌特性。特别是，从侧耳（Auricularia auricula-judae）中提取的β-葡聚糖（BFP）已被证实能够通过改变肠道微生物群结构、影响短链脂肪酸代谢物的产生，从而抑制结肠癌细胞的增殖、促进结肠癌细胞的凋亡、减少炎症反应并增强肠道黏膜屏障功能。此外，酵母来源的β-葡聚糖能够特异性地结合肠道微绒毛（M）细胞表面的Dectin-1受体，从而实现靶向免疫激活并有助于抗肿瘤作用。因此，β-葡聚糖在克服胃肠道屏障、实现结肠靶向治疗、调节肠道微生物群以及发挥免疫调节作用方面具有独特的优势。

截至目前，大多数基于β-葡聚糖的口服给药系统主要来源于酵母多糖。尽管这些系统已被探索用于治疗炎症性肠病、骨关节炎和癌症，但其不溶性通常需要通过酸降解或化学修饰来提高生物利用度。这些额外的处理步骤不仅增加了制造的复杂性，还可能延迟临床转化。此外，基于β-葡聚糖的载体在体内的药物释放机制和药代动力学特性尚未完全阐明。因此，开发一种高效的口服药物载体，基于β-葡聚糖，仍然是一个紧迫的任务。

在我们先前的研究中，从侧耳中提取的β-葡聚糖（BFP）被证明能够在水溶液中通过氢键自组装成空心、树状的纳米管（β-gluSNTs）。这些纳米结构能够通过一种简单且环境友好的过程，高效地封装各种客体分子，包括聚集诱导发光（AIE）染料、Celastrol药物和金属纳米颗粒。值得注意的是，BFP在口服后表现出对结肠的特异性靶向和延长的胃肠道滞留特性，使其成为结肠靶向药物输送的理想候选材料。

在此基础上，本研究进一步探讨了BFP自组装纳米管（β-gluSNTs）作为多柔比星（DOX）口服递送平台的潜力。DOX因严重的全身毒性而受到限制，因此假设β-gluSNTs能够高效封装DOX，并在上消化道中保持稳定，随后在结肠部位通过肠道微生物的降解实现可控释放。此外，β-葡聚糖固有的免疫调节和肠道微生物群调节特性可能有助于缓解DOX引起的肠道微生物失衡，同时增强抗肿瘤免疫反应。本研究通过实验验证了这一假设，并展示了β-gluSNTs在药物递送、靶向性和生物安全性方面的显著优势。

β-gluSNTs-DOX复合物不仅在药物负载能力方面表现出色，还具有良好的稳定性和生物安全性。其独特的纳米管结构使得DOX能够在体内实现精准的结肠靶向递送，而无需化学修饰或复杂的加工步骤。这种自然来源的多糖载体，结合其结构特性和功能特性，为CRC治疗提供了一种创新且安全的解决方案。本研究的结果表明，β-gluSNTs作为一种多功能平台，能够实现高效的药物装载、精准的靶向释放、胃肠道保护和免疫刺激，代表了当前药物输送策略的重要进步。因此，这项研究为开发新型的口服药物输送系统提供了坚实的理论基础和实验支持，有望在未来临床应用中发挥重要作用。