宿主TGF-β信号传导促进了Vi胶囊介导的适应性免疫逃逸以及沙门氏菌Typhi在秀丽隐杆线虫（Caenorhabditis elegans）中的垂直传播

《The Cell Surface》：Host TGF-β signalling facilitates Vi-capsule mediated adaptive immune evasion and vertical transmission of Salmonella Typhi in Caenorhabditis elegans

宿主-病原体互作诱导沙门氏菌生理和分子适应性变化，表现为T3SS-1基因表达下调和Vi抗原基因上调，增强感染性及垂直传播能力，且TGF-β信号通路在调控该适应性过程中起关键作用。

　　在这项研究中，科学家们探讨了宿主与病原体之间的相互作用如何影响沙门氏菌（*Salmonella Typhi*）的生理和致病性，特别关注了在宿主体内初始感染所获得的菌株（CeP0-ST）以及垂直传播至F1代后代的菌株（CeF1-ST），与未经宿主接触的野生型菌株（WT-ST）进行了对比。通过一系列实验，研究团队发现，当沙门氏菌与宿主（如秀丽隐杆线虫 *Caenorhabditis elegans*）接触后，其表现出增强的感染能力和更快的致死效应，同时其细胞大小、运动能力和脂多糖（LPS）介导的免疫原性也有所降低。这些变化被证实与 *fliC*、*ompC*、*ompF* 以及 SPI-1 编码的 III 型分泌系统（T3SS-1）相关基因（如 *sipA*、*avrA*、*sopE*）的下调有关。与此同时，Vi-囊膜抗原基因（如 *tviD*、*tviA*、*viaB*）的上调表明了病原体的免疫逃逸机制，这一现象在使用 Vi 负性的 Ty21a 菌株感染宿主时得到了验证，因为这种菌株感染宿主后并未导致宿主死亡，反而改善了宿主的存活率。研究还发现，不同宿主免疫通路突变体对病原体的调控存在差异，其中 TGF-β 通路突变体（*sma-6*（?））表现出显著的病原体适应性变化，包括 Vi 抗原表达减少和 T3SS 基因表达增加。这表明 TGF-β 信号在病原体适应过程中起着关键作用，而宿主的免疫反应可能影响了病原体的适应性变化，从而促进了其长期存在和垂直传播。

### 宿主与病原体的动态互动

宿主与病原体之间的互动是一个复杂且动态的过程。宿主通过多种防御机制来对抗入侵的病原体，包括识别病原体相关分子模式（PAMPs）的受体，如 Toll 样受体（TLRs）和 NOD 样受体（NLRs），以及通过激活免疫信号通路和产生反应性氧物种（ROS）来清除病原体。然而，病原体也在不断适应宿主的防御机制，以实现免疫逃逸和持久感染。例如，一些病原体通过改变其表面结构、减少免疫原性或激活特定的免疫逃逸机制来规避宿主的免疫反应。

沙门氏菌作为典型的致病性细菌，其致病性主要依赖于多种毒力因子，包括 III 型分泌系统（T3SS-1）和 Vi 囊膜抗原。T3SS-1 是一种重要的分泌系统，能够将毒力因子注入宿主细胞，从而影响宿主的细胞功能。然而，研究发现，与宿主接触后的沙门氏菌表现出 T3SS-1 基因表达的下调，这可能意味着病原体在适应宿主的过程中，减少了对宿主细胞的直接侵袭，转而采用其他策略来维持其感染能力。另一方面，Vi 囊膜抗原的上调表明病原体通过增强其免疫逃逸能力，来避免被宿主免疫系统识别和清除。这一现象在使用 Vi 负性菌株（如 Ty21a）进行实验时得到了进一步验证，因为这些菌株感染宿主后并未表现出类似的致死效应。

### 沙门氏菌的适应性变化

研究团队通过多种实验手段，包括寿命测试、细菌定植分析、形态学和运动性评估、基因表达分析、ROS 检测以及免疫通路突变体的使用，系统地研究了沙门氏菌在宿主中的适应性变化。实验结果显示，CeP0-ST 和 CeF1-ST 菌株在宿主中的存活时间显著缩短，且表现出更强的感染能力。这表明，宿主与病原体的相互作用可能导致了病原体的适应性进化，使其在宿主体内更有效地存活和传播。

在形态学方面，通过扫描电子显微镜（SEM）分析发现，CeP0-ST 和 CeF1-ST 的细胞尺寸较野生型菌株有所减小，这可能与病原体的适应性变化有关。此外，运动性测试也显示，这些菌株的游泳和扩散能力下降，这可能与其在宿主中获得的某些适应性特征有关，例如减少其运动性以避免宿主免疫系统的识别和清除。基因表达分析进一步支持了这些发现，结果显示 *fliC* 基因的表达显著下调，而 *tviD*、*tviA* 和 *viaB* 基因的表达则显著上调，表明病原体通过增强 Vi 囊膜抗原的表达，提高了其免疫逃逸能力。

### TGF-β 信号在病原体适应中的作用

研究还探讨了 TGF-β 信号通路在病原体适应过程中的作用。通过使用 TGF-β 信号通路突变体（*sma-6*（?））进行实验，研究团队发现，这些突变体宿主中的病原体表现出更弱的感染能力，并且其 Vi 囊膜抗原的表达也显著减少。这表明，宿主的 TGF-β 信号可能在调控病原体的适应性变化中起到关键作用。相比之下，野生型宿主中的病原体则表现出更强的感染能力，这可能与其在 TGF-β 信号通路的作用下，能够更有效地调节其毒力因子的表达，从而实现免疫逃逸。

此外，研究还发现，宿主免疫基因的表达在野生型菌株感染时受到抑制，而在 TGF-β 突变体感染时则有所增强。这一现象表明，TGF-β 信号可能在病原体适应过程中起到促进作用，而宿主免疫反应的抑制则有助于病原体在宿主体内长期存在和传播。通过进一步的基因表达分析和 ROS 检测，研究团队还发现，TGF-β 突变体宿主中的病原体表现出更强的免疫反应，这可能与其增强的 ROS 生成和免疫相关基因的表达有关。

### Vi 囊膜抗原的免疫逃逸机制

Vi 囊膜抗原是沙门氏菌免疫逃逸的关键因子之一，它能够掩盖病原体的免疫原性成分，如外膜蛋白（OMPs）和 LPS，从而避免宿主免疫系统的识别和攻击。通过使用 Vi 负性菌株（如 Ty21a）进行实验，研究团队发现，这些菌株在宿主中的感染能力显著降低，而 Vi 正性菌株则表现出更强的致病性。这进一步支持了 Vi 囊膜抗原在病原体免疫逃逸中的重要作用。

此外，研究还发现，Vi 囊膜抗原的表达可能受到宿主 TGF-β 信号的调控。当宿主缺乏 TGF-β 信号时，病原体的 Vi 囊膜抗原表达受到抑制，这可能导致其免疫逃逸能力下降，从而更容易被宿主免疫系统识别和清除。这一发现表明，宿主与病原体之间的信号交流在病原体的适应性进化中起着至关重要的作用。

### 垂直传播与长期感染

研究还关注了病原体在宿主中的垂直传播能力。通过观察宿主后代的感染情况，研究团队发现，病原体能够从亲代宿主传播至子代宿主，这可能与病原体在宿主中的适应性变化有关。垂直传播使得病原体能够在宿主中长期存在，这可能为病原体的进化提供了一个重要的选择压力。例如，研究团队发现，病原体在宿主中的适应性变化可能通过遗传传递，使得其后代在宿主中具有更强的感染能力。

此外，研究还发现，当病原体在实验室培养基中进行体外传代时，其 Vi 囊膜抗原的表达能力下降，而当其在宿主体内进行体内传代时，其 Vi 囊膜抗原的表达能力则有所增强。这表明，宿主与病原体的相互作用可能在一定程度上维持了病原体的适应性特征，使其在宿主体内能够更有效地存活和传播。

### 研究的意义与未来方向

这项研究揭示了宿主与病原体之间的复杂互动关系，特别是在沙门氏菌的适应性进化和免疫逃逸机制方面。研究结果表明，宿主的免疫反应能够显著影响病原体的生理和致病性，而病原体的适应性变化可能通过增强其免疫逃逸能力，从而在宿主体内实现更持久的感染。此外，研究还发现，TGF-β 信号通路在病原体适应过程中起着关键作用，这为理解宿主免疫系统与病原体之间的相互作用提供了新的视角。

未来的研究可以进一步探索宿主 TGF-β 信号通路与病原体 Vi 囊膜抗原之间的具体分子机制，以及这种相互作用在其他病原体中的普遍性。此外，研究还可以扩展到其他宿主-病原体模型，以验证这些发现的普遍适用性。通过深入研究这些相互作用，科学家们有望开发出更有效的抗感染策略，从而减少病原体的适应性进化和免疫逃逸能力。