NKCC1的缺失会激活肠道上皮细胞中的NLRP3炎性小体

《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：Loss of NKCC1 activates the NLRP3 inflammasome in intestinal epithelia

NKCC1缺失导致肠道上皮细胞对NLRP3炎症小体激活更敏感，引发IL-1β和IL-18异常分泌，其机制与细胞内K+和Cl-浓度失衡有关，该发现为炎症性疾病治疗提供新靶点。

　　

Rainelli B. Koumangoye | Mohammed Z. Ferdaus | Xenia Davis | Julia K. Bohannon | Eric Delpire

范德比尔特大学医学院麻醉学系，纳什维尔，田纳西州 37232

摘要

背景

据报道，钾和氯离子的流出可以调节NLRP3炎性小体的激活。NLRP3炎性小体的异常激活会导致自身免疫性疾病和慢性炎症性疾病。Na⁺-K⁺-2Cl^-共转运蛋白（NKCC1）维持细胞内的钠、钾和氯离子浓度。本文探讨NKCC1是否对NLRP3炎性小体的激活具有调节作用。方法：使用具有肠道上皮特异性NKCC1缺失的小鼠、CRISPR-Cas9技术敲除NKCC1的Caco-2和HT-29细胞，以及表达突变型NKCC1的人类成纤维细胞来评估NLRP3炎性小体的激活情况。结果：研究发现，在培养的肠道上皮细胞中敲除NKCC1会导致NLRP3炎性小体激活时发生更多的焦亡反应，并增加IL-1β和IL-18的分泌。同样，来自具有条件性NKCC1敲除（IECs）的小鼠的类器官在受到ATP刺激时也会表现出更多的IL-1β分泌。此外，来自NKCC1突变患者的成纤维细胞也显示出更多的焦亡反应以及IL-1β和IL-18的分泌增加。NKCC1的缺失使IECs对细胞内钾离子浓度的变化更加敏感，并降低了NLRP3炎性小体激活所需的阈值。最后，我们发现NKCC1^ΔIEC小鼠的结肠黏膜和腹腔中的先天免疫细胞浸润增加。结论NKCC1作为NLRP3炎性小体激活的负调节因子，这可能解释了为什么NKCC1功能丧失突变的患者容易患炎症性疾病。