《Cellular and Molecular Gastroenterology and Hepatology》：In vivo determinants of hepatitis C virus adaptation and escape from neutralizing antibody AR5A
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HCV病毒在人体肝嵌合小鼠模型中适应并逃逸AR5A抗体的机制研究。通过引入AR5A逃逸突变L665S到不同病毒株，发现该突变在体内2周即可形成，同时鉴定出S449P、M702L等新适应突变，证实HVR1缺失影响感染与抗体敏感性，支持体外逃逸研究的有效性，为HCV体内研究提供新解析模型。
罗德里戈·贝拉兹克斯-莫特兹穆玛（Rodrigo Velázquez-Moctezuma）、拉尼·伯姆（Rani Burm）、利文·维尔霍伊（Lieven Verhoye）、劳拉·科利尼翁（Laura Collignon）、肯·霍尔姆贝克（Kenn Holmbeck）、埃里克·姜（Erick Giang）、曼孙·劳（Mansun Law）、延斯·布克（Jens Bukh）、菲利普·梅勒曼（Philip Meuleman）、詹尼克·普伦托（Jannick Prentoe）
哥本哈根丙型肝炎项目（CO-HEP），丹麦哥本哈根大学医院传染病科，赫维多夫雷（Hvidovre）
摘要
背景与目的
丙型肝炎病毒（HCV）适应机制及其逃避广谱中和抗体（bNAbs）的能力主要通过体外实验进行研究。在本研究中，我们利用先前开发的体内适应型病毒J6/JFH1_A876P以及删除了高bNAb敏感区域1（HVR1）的变体J6/JFH1_A876P,ΔHVR1，来探讨HCV在人肝嵌合小鼠模型中的适应过程及其逃避bNAbs的能力。方法
首先在体外实验中确定了能够逃避bNAbs的突变L665S，并将其引入J6/JFH1_A876P病毒中（无论是否包含HVR1基因）。随后将这些重组病毒感染人肝嵌合小鼠，观察其适应性突变，并在体外详细分析了其适应机制。最后，我们通过用含有或不含L665S突变的HVR1缺失病毒对被动免疫的小鼠进行挑战，来评估该突变在体内的抗性屏障。
结果
研究表明，L665S确实在体内能够导致病毒逃避bNAbs的攻击。序列分析显示，这种逃避突变早在感染后两周就已出现。到第8周时，我们还发现了其他抗体逃避突变以及E2蛋白中的几种潜在适应性突变。对于J6/JFH1_A876P病毒，S449P和M702L突变增强了病毒的无细胞感染能力，并显著影响了病毒对中和抗体的敏感性；而对于J6/JFH1_A876P,ΔHVR1病毒，N430D和M702L突变同时提升了无细胞感染能力和细胞间传播能力，N430D突变还提高了病毒在37°C下的热稳定性。
结论
我们证实L665S是一种能够在体内逃避bNAbs攻击的突变，这支持了在体外进行低成本疫苗逃避研究的合理性。此外，我们还发现了新的体内适应性突变并阐明了其作用机制，从而有助于未来体内HCV研究的解读。
